"Wir haben erstmals gezeigt, daß ein glukosesenkendes Medikament makrovaskuläre Ereignisse verhindert"

Alle Versuche, mit einer antidiabetischen Therapie bei Diabetikern außer mikrovaskulären Schäden auch das hohe Risiko für makrovaskuläre Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall zu verringern, waren in bisherigen Studien nicht gerade von großem Erfolg gekrönt. Vor diesem Hintergrund ist verständlich, daß die Ergebnisse der PROactive-Studie nicht nur von Diabetologen mit besonderer Spannung erwartet wurden.

Diese Spannung löste sich vergangene Woche im Verlauf einer eineinhalbstündigen ausführlichen Präsentation und Diskussion der PROactive-Daten beim diesjährigen europäischen Diabetologenkongreß in Athen. An deren Ende konnte Studienleiter Professor John Dormandy verkünden: "Wir haben zum ersten Mal in einer prospektiven Studie gezeigt, daß ein glukosesenkendes Medikament makrovaskuläre Ereignisse verhindern kann".

Teilnehmer hatten ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko

Dieses Medikament ist der Insulinsensitizer Pioglitazon (Actos®). Über 5200 Typ-2-Diabetiker sind in PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) knapp drei Jahre lang mit Pioglitazon oder Placebo zusätzlich zur antidiabetischen Standardtherapie behandelt worden. Ein Drittel der Patienten erhielt dabei auch Insulin (Anmerkung: In Deutschland ist die Glitazon/Insulin-Kombination nicht zugelassen).

Alle Studienteilnehmer hatten außer Diabetes mellitus auch Anzeichen für eine manifeste Gefäßerkrankung - eine Konstellation, die ein hohes kardiovaskuläres Risiko signalisiert. Dementsprechend erhielten viele Patienten zur Sekundärprävention unter anderem Plättchenhemmer, ACE-Hemmer und Betablocker. Der Anteil der mit Statinen Behandelten lag inital bei 43 Prozent und erhöhte sich bis zum Studienende auf 55 Prozent.

Mit Blick auf den primären Endpunkt - eine Kombination von sieben Ereignissen (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Beinamputation, akutes Koronarsyndrom, koronare und periphere Revaskularisation) - fand sich zwar ein Unterschied zugunsten von Pioglitazon (Risikoreduktion: 10 Prozent), der allerdings die statistische Signifikanz verfehlte. Grund dafür war wohl, daß sich in zwei "weichen" Einzelendpunkten (koronare und periphere Revaskularisationen) kein Vorteil von Pioglitazon widerspiegelte.

Enttäuschung wollte Dormandy deshalb erst gar nicht aufkommen lassen. Denn davon, daß Pioglitazon keinen signifikanten Nutzen für die Patienten gehabt habe, kann nach seiner Ansicht nicht die Rede sein. Um dies zu verdeutlichen, rückte Dormandy den "sekundären Hauptendpunkt" (principal secondary endpoint) der Studie in den Blickpunkt - eine Kombination ausschließlich der "harten" und für die Betroffenen besonders gravierenden Ereignisse Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Die Rate dieser schwerwiegenden Ereignisse erreichte in der Pioglitazon-Gruppe am Ende 12,3 Prozent und in der Placebo-Gruppe 14,4 Prozent - ein Unterschied, der einer signifikanten Risikoreduktion um 16 Prozent durch Pioglitazon im Vergleich zu Placebo entspricht.

Den absoluten Nutzen bezifferte Dormandy auf Basis dieses Ergebnisses folgendermaßen: Wenn 1000 Typ-2-Diabetiker drei Jahre zusätzlich zu ihrer sonstiger Medikation Pioglitazon erhalten, lassen sich damit 21 Myokardinfarkte, Schlaganfälle und Todesfälle verhindern. Anders ausgedrückt: Um ein Ereignis zu verhindern, müssen 48 Diabetiker drei Jahre lang mit diesem Glitazon behandelt werden.

Ein weiterer positiver Effekt: Die Rate der Patienten, die im Studienverlauf dauerhaft auf Insulin umgestellt werden mußten, war in der Pioglitazon-Gruppe nur halb so hoch wie in der Placebo-Gruppe (11,1 versus 22,0 Prozent).

Die PROactive-Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Pioglitazon bestätigen die bisher gewonnenen Erfahrungen mit diesem Antidiabetikum. Anhaltspunkte für lebertoxische Effekte oder für eine Zunahme von Malignom-Erkrankungen fanden sich nicht. Bekannte Nebenwirkungen wie nicht gravierende Hypoglykämien, periphere Ödeme und Gewichtszunahme (im Schnitt 3,6 kg) wurden dagegen in der Pioglitazon-Gruppe häufiger beobachtet.

Auch die Rate der Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz war höher als in der Placebo-Gruppe (5,7 versus 4,1 Prozent). Die Zahl tödlicher Herzinsuffizienz-Erkrankungen war allerdings nicht erhöht, betonte Professor Pierre Lefèbvre in Athen.

Mehrere Mechanismen könnten zur Wirkung beigetragen haben

Die Frage, welche Mechanismen der präventiven Wirkung von Pioglitazon auf kardiovaskuläre Komplikationen zugrundeliegen, läßt sich derzeit nicht mit Sicherheit beantworten. Erwartungsgemäß führte das Antidiabetikum im Vergleich zu Placebo in PROactive zu einer signifikant stärkeren HbA_1c-Senkung (Werte am Ende: 6,9 Prozent versus 7,5 Prozent). Zudem kam es zu einer deutlichen Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie mit Anstieg der HDL-Cholesterin- und Senkung der Triglyzerid-Plasmakonzentration. Und auch eine leichte Senkung des Blutdrucks (systolisch: - 3 mmHg) könnte zur Reduktion der Zahl kardiovaskulärer Ereignisse beigetragen haben.