Forschung und Praxis, 19.12.2005

Fibrat in der KHK-Prävention weniger erfolgreich als erwartet

FIELD-Studie prüft Wirksamkeit bei knapp 9 800 Typ-2-Diabetikern

Ginge es nur nach der Theorie, wären Fibrate die am besten auf das typische Lipidprofil bei Typ-2-Diabetikern zugeschnittene Therapie. Die Wirklichkeit sieht so aus: Während der Nutzen der Lipidsenkung mit Statinen bei Diabetikern inzwischen belegt ist, fehlen für Fibrate entsprechende Daten aus Endpunktstudien. Die FIELD-Studie sollte diese Lücke schließen. Leider ist die Rechnung, daß sich die spezifische Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie durch ein Fibrat klinisch auszahlt, in dieser Studie nur zum Teil aufgegangen.

Peter Overbeck

FIELD in Kürze
In die FIELD-Studie (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) sind in Australien, Neuseeland und Finnland 9795 Typ-2-Diabetiker (davon 22 Prozent mit und 78 Prozent ohne dokumentierte Gefäßerkrankung) aufgenommen worden. Kein Teilnehmer hatte vor Eintritt in die Studie lipidsenkende Medikamente erhalten. Nach Zuteilung zu beiden Studiengruppen per Zufallsauswahl sind die Patienten im Median fünf Jahre lang mit mikronisiertem Fenofibrat (200 mg/Tag) oder Placebo behandelt worden. Primärer Endpunkt waren Koronarereignisse (Inzidenz von nichttödlichen Myokardinfarkten und tödlichen KHK-Ereignissen). Die Verordnung sonstiger Medikamente einschließlich Statine blieb der Entscheidung der behandelnden Ärzte überlassen.
Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung

Typ-2-Diabetiker sind weitaus häufiger als Nichtdiabetiker von Herz-Kreislauf-Erkrankungen betroffen. Als ein Grund dafür werden die charakteristischen Lipidveränderungen bei Typ-2-Diabetes angesehen.

Dieses Lipidprofil ist durch einen relativ niedrigen HDL-Cholesterin-Spiegel und eine relativ hohe Triglyzerid-Konzentration gekennzeichnet. Bei zumeist nicht oder nur gering erhöhtem LDL-Cholesterin-Spiegel ist der Anteil der atherogenen kleinen dichten LDL-Partikel erhöht.

Statine bei Diabetikern früher als Fibrate in Studien geprüft

Fibrate senken die Serumtriglyzeride, erhöhen das HDL-Cholesterin und verringern den Anteil an atherogenen LDL-Partikeln. Demnach scheinen sie die typische diabetische Dyslipidämie am besten therapeutisch korrigieren zu können.

Den Beweis, daß sich diese spezifische Korrektur auch in einer deutlichen Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen niederschlägt, haben Fibrate mangels klinischer Endpunktstudien bisher nicht antreten können.

Statt dessen waren es Statine, die in großen Studien auch bei Diabetikern die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse signifikant verringerten. Den ersten Fingerzeig lieferte die 1994 veröffentlichte 4S-Studie. Eine Post-hoc-Analyse ergab, daß unter den 4444 teilnehmenden Postinfarkt-Patienten auch die 202 Diabetiker von einer deutlichen Reduktion der Gesamtsterblichkeit durch Simvastatin profitiert hatten.

Subgruppen-Analysen nachfolgender Studien wie CARE und LIPID (beide mit Pravastatin) sprachen ebenfalls für einen Nutzen von Statinen in der Sekundärprävention bei Diabetikern. Bei den knapp 6000 an der HPS-Studie beteiligten Diabetikern (mit und ohne KHK) führte Simvastatin (40 mg / Tag) zu einer signifikanten Reduktion der Ereignisrate.

CARDS ist die einzige Studie, in der ein Statin - nämlich Atorvastatin (10 mg / Tag) versus Placebo - exklusive bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (jedoch ohne manifeste Gefäßerkrankung) geprüft worden ist. In der wegen des Nutzens von Atorvastatin zwei Jahre vor dem geplanten Ende gestoppten Studie wurde die Rate kardiovaskulärer Ereignisse signifikant um 37 Prozent gesenkt.

Die Datenbasis für Fibrate war im Vergleich dazu bis dato äußerst schmal. In der VA-HIT-Studie konnte bei KHK-Patienten mit niedrigem HDL-Cholesterin-Spiegel die Rate der Koronarereignisse mit Gemfibrozil signifikant gesenkt werden. Auch in der Subgruppe der Diabetiker erwies sich das Fibrat als wirksam, ergab eine rückblickende Analyse.

Größte Studie zur Wirksamkeit einer Lipidtherapie bei Diabetikern

Antworten auf viele noch ungeklärte Fragen zur klinischen Wirkung von Fibraten erhofften sich die Experten von der FIELD-Studie. FIELD ist die größte jemals aufgelegte Studie zur präventiven Wirksamkeit einer Lipidtherapie bei Diabetikern.

Primär sollte geklärt werden, ob sich durch Langzeittherapie mit mikronisiertem Fenofibrat (200 mg / Tag) im Vergleich zu Placebo bei kardiovaskulär gefährdeten Typ-2-Diabetikern die Rate der Koronarereignisse (primärer Endpunkt: nichttödliche Herzinfarkte, koronar bedingter Tod) senken läßt.

Die tatsächlich erreichte Reduktion dieser Rate blieb hinter den Erwartungen zurück. Auf Basis einer fünfjährigen Behandlungsdauer wurde mit Fenofibrat nur eine nicht signifikante relative Abnahme um 11 Prozent erzielt, und zwar von 5,9 Prozent (Placebo) auf 5,2 Prozent (Verum). In diesem Ergebnis spiegeln sich eine signifikante Reduktion nichttödlicher Herzinfarkte (um 24 Prozent) und eine tendenzielle Zunahme tödlicher KHK-Ereignisse (um 19 Prozent) in der Fenofibrat-Gruppe wider.

Die Gesamtrate aller kardiovaskulären Ereignisse einschließlich Schlaganfall und Revaskularisationen wurde durch Fenofibrat ebenfalls um 11 Prozent - diesmal signifikant - gesenkt (von 13,9 auf 12,5 Prozent). Ausschlaggebend dafür war die geringere Zahl von nichttödlichen Myokardinfarkten und Revaskularisationen (perkutane Koronarinterventionen, Bypass-Operationen).

Als weitere günstige Effekte von Fenofibrat wurden eine verlangsamte Progression der Albuminurie und eine um 30 Prozent niedrigere Zahl von notwendigen Laser-Behandlungen wegen Retinopathie beobachtet.

Etwas überraschend ist das Ergebnis einer Analyse, in der zwischen der Wirkung von Fenofibrat in der Primär- und Sekundärprävention unterschieden wurde. Wie sich herausstellte, hatte die Fibrat-Therapie bei Typ-2-Diabetikern mit schon bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (22 Prozent aller Studienteilnehmer) keinen signifikanten Nutzen. In der größeren Subgruppe ohne manifeste Gefäßerkrankung wurde dagegen eine Reduktion von Koronarereignissen beobachtet.

Im Studienverlauf publik gewordene Berichte über den Nutzen von Statinen bei Diabetikern hatten zur Folge, daß in FIELD eine zunehmende Zahl von Patienten zusätzlich ein Statin erhielten. Am Ende lag der Statin-Anteil in der Placebo-Gruppe bei 17 Prozent und in der Fenofibrat-Gruppe bei 8 Prozent. Dies könnte ein Grund sein, daß eine stärkere Wirkung von Fenofibrat nicht zum Ausdruck kam, vermutet Studienleiter Professor Anthony Keech aus Sydney.

FAZIT

Die Frage, ob eine Fibrat-Therapie mit Fenofibrat bei Typ-2-Diabetes als Alternative zur Lipidsenkung mit Statinen in Betracht kommt, läßt sich angesichts der gemischten Ergebnisse der FIELD-Studie wohl nur mit einem Nein beantworten. Die durch FIELD nun aufgeworfene Frage lautet: Ist eine zusätzlich zum Statin verordnete Fibrat-Therapie aufgrund additiver Effekte bei Diabetikern sinnvoll? Antworten darauf kann aber nicht FIELD selbst, sondern erst die noch laufende ACCORD-Studie geben. In dieser Studie wird bei Typ-2-Diabetikern, die alle ein Statin erhalten, unter anderem die Wirkung von Fenofibrat mit der von Placebo verglichen.

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