Gliptine ohne Risiko für Herz und Gefäße

AMSTERDAM. Bei Diabetologen und Kardiologen werden beide Studien wohl auf unterschiedliche Resonanz stoßen.

Diabetologen dürften eher geneigt sein, sie positiv zu interpretieren - verschaffen sie doch Gewissheit darüber, dass sich mit DPP-4-Hemmern der Blutzucker senken lässt, ohne Gefahren für Herz und Gefäße herauf zu beschwören.

Kardiologen, die weniger "glukozentrisch" denken und primär an einer weiteren Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse interessiert sind, werden vermutlich genau diesen Nutzen vermissen.

Behörden erhöhen Anforderungen

Beide Studien sind einem politischen Beschluss zu verdanken. Die US-Behörde FDA und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) sahen sich 2008 veranlasst, die Anforderungen an neue Antidiabetika zu verschärfen.

Eine Zulassung sollten nur noch Wirkstoffe erhalten, die zuvor in Studien bewiesen haben, dass sie das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöhen.

DPP-4-Hemmern wurde sogar zugetraut, kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vorbeugen zu können. In kleineren Studien hatte sich ein Potenzial für kardioprotektive Effekte angedeutet - so auch im Falle von Saxagliptin.

Gewissheit darüber sollte die beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) vorgestellte SAVOR-TIMI-53-Studie bringen.

Sie war dafür ausgelegt, nicht nur die "Nicht-Unterlegenheit", sondern auch eine Überlegenheit von Saxagliptin bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse - sprich: eine Reduktion der Ereignisrate - aufdecken zu können.

An der Studie haben knapp 16.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Gefäßerkrankung oder multiplen vaskulären Risikofaktoren teilgenommen.

Sie sind zwei Jahre lang entweder mit Saxagliptin (5 mg pro Tag, 2,5 mg bei eingeschränkter Nierenfunktion) oder Placebo behandelt worden. Über die sonstige Therapie entschieden allein die behandelnden Ärzte.

Die Bilanz am Studienende: Die Inzidenzraten für die Ereignisse kardiovaskulär verursachter Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall (primärer kombinierter Endpunkt) waren mit 7,3 Prozent (Saxagliptin) und 7,2 Prozent (Placebo) nahezu identisch.

Das reicht zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit, nicht aber als Beleg für Überlegenheit.

Ein überraschendes Ergebnis

Ein unerwartetes Ergebnis: Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz waren unter Saxagliptin signifikant häufiger als unter Placebo (3,5 versus 2,8 Prozent). Was es damit auf sich hat, bedarf der genaueren Klärung in weiteren Studien, so Studienleiter Deepak Bhatt aus Boston.

In die ebenfalls beim ESC-Kongress vorgestellte EXAMINE-Studie sind 5380 Typ-2-Diabetiker aufgenommen worden, die innerhalb der vorangegangenen drei Monate mit akutem Koronarsyndrom stationär behandelt worden waren.

Die Studienteilnehmer sind einer Behandlung mit Alogliptin oder Placebo zugeteilt worden und für die Dauer von maximal 40 Monaten (im Median 18 Monate) nachbeobachtet worden. Ziel der Studie war allein der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit.

Dieses Ziel wurde erreicht: Die Inzidenzraten für den primären Endpunkt (kardiovaskulär verursachter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) betrugen am Ende 11,3 Prozent (Alogliptin) und 11,8 Prozent (Placebo).

Eine Zunahme von Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz unter dem DPP-4-Hemmer wurde in der EXAMINE-Studie nicht beobachtet.

Suche nach Erklärungen

Warum ist in diesen Studien die Blutzuckersenkung mit DPP-4-Hemmern ohne jeglichen Effekt auf makrovaskuläre Ereignisse geblieben? Ein Grund könnte sein, dass die HbA_1c-Senkung relativ gering war.

Das ist weniger den geprüften DPP-4-Hemmern als vielmehr der Tatsache geschuldet, dass die Patienten in den Placebo-Gruppen der Studien häufiger andere Antidiabetika verordnet bekamen.

Doch auch ein größerer Unterschied beim HbA_1c-Wert zwischen Verum- und Placebo-Gruppe wäre nach den Erfahrungen aus anderen Studien mit ziemlicher Sicherheit ohne Auswirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse geblieben.

Zudem war die Laufzeit beider Studien kurz. Die Erwartung, innerhalb von nur zwei Jahren Auswirkungen der Blutzuckersenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte zu sehen, erscheint inzwischen unrealistisch.

Nach Ende der UKPDS-Studie dauerte es immerhin weitere zehn Jahre, bis ein Effekt der intensivierten Blutzuckersenkung auf makrovaskuläre Ereignisse sichtbar wurde ("Legacy"-Effekt).

Hinzu kommt: In den neueren Studien war die Behandlung mit Statinen, Blutdrucksenkern und Thrombozytenhemmern wesentlich besser als in der UKPDS-Studie.

Das dürfte es für Antidiabetika noch schwieriger machen, eine vorbeugende Wirkung auf Herzinfarkte unter Beweis zu stellen. Ob sich auch nach Ende der neuen Studien irgendwann ein "Legacy"-Effekt zeigen wird, bleibt abzuwarten.