Herzinsuffizienz
Kein Erfolg mit Gentherapie
Mit der kardialen Gentherapie ist die Hoffnung verbunden, die Therapie bei Herzinsuffizienz weiter verbessern zu können. Diese Hoffnung wird jetzt durch enttäuschende Studiendaten gedämpft.
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SAN DIEGO. Die kardiale Gentherapie bei Herzinsuffizienz basiert auf dem Konzept, dass es bei dieser Erkrankung Schlüsseldefekte auf molekularer Ebene gibt, die sich gentherapeutisch beheben lassen.
So wird davon ausgegangen, dass etwa Veränderungen des Kalziumstoffwechsels in Kardiomyozyten von zentraler Bedeutung in der Pathogenese der Herzinsuffizienz sind.
Als eine mögliche molekulare Zielstruktur für die kardiale Gentherapie ist in diesem Zusammenhang die Sarkoplasmatische Ca2+-ATPase (SERCA2a) identifiziert worden. Dabei handelt es sich um ein Protein, das in der Membran des Sarkoplasmatischen Reticulums (SR) lokalisiert ist.
Seine Funktion ist, Kalziumionen während der Diastole aus dem Zytoplasma in das SR zurückzutransportieren, um den zellinternen Kalziumspeicher wieder aufzufüllen.
Bei Herzinsuffizienz sind Expression und Aktivität von SERCA2a eingeschränkt. Infolgedessen werden weniger Kalziumionen in das SR rücktransportiert, was negative Auswirkungen auf die kontraktile Myokardfunktion hat.
DNASequenzen als Träger
Daraus ist das Konzept abgeleitet worden, die verminderte Expression und Aktivität von SERCA2a durch eine gentherapeutisch herbeigeführte Überexpression dieses Proteins in Myokardzellen zu kompensieren.
Dazu müssen entsprechende DNASequenzen als Träger der therapeutischen Information in die Zielzellen eingebracht werden. Dies geschieht mithilfe von viralen Vektoren, vor allem Adenoviren oder Adeno-assoziierte Viren (AAV).
AAV werden von den Zielzellen aufgenommen und gelangen dann in den Zellkern, wo die therapeutische DNA freigesetzt wird (Transfektion).
Das US-Unternehmen Celladon in San Diego hat eine kardiale AAV / SERCA2a-Gentherapie (Mydicar) entwickelt, die sich zunächst in tierexperimentellen Untersuchungen als vielversprechend erwiesen hat.
In einer ersten klinischen Studie (CUPID-Studie Phase IIa) bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Linksherzinsuffizienz konnte die Sicherheit des Vektors sowie der Applikation (intrakoronare Infusion) von AAV-SERCA2a bestätigt werden.
Auch fanden sich Anhaltpunkte für eine mögliche Verbesserung von symptomatischen und funktionellen Parametern.
Folgestudie 250 Patienten
In einer Placebo-kontrollierten Folgestudie (CUPID Phase IIb) ist die Gentherapie mittels AAV- SERCA2a dann bei 250 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) und erniedrigter linksventrikulärer Auswurffraktion (unter 35 Prozent) auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft worden.
Wie Celladon jüngst in einer Pressemitteilung wissen ließ, hat diese Studie ihr Ziel klar verfehlt.
Studienhypothese war, dass die kardiale Gentherapie Herzinsuffizienz-bezogene Klinikeinweisungen und wegen Krankheitsverschlechterung nötige ambulante Behandlungen (primärer kombinierter Endpunkt) signifikant verringern würde.
Dieser Nachweis wurde nicht erbracht. Auch bezüglich sekundärer Endpunkte wie Tod, Bedarf an mechanischer Kreislaufunterstützung, NYHA-Klasse oder Herztransplantation wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Gentherapie- und Placebogruppe beobachtet.
