Ärzte Zeitung, 12.10.2005

Ungewöhnliche Angriffsziele für Antihypertensiva entdeckt

Bei Hypertonikern kommen AT1-Rezeptoren gehäuft als fest verbundene Rezeptorpaare statt einzeln vor / Paarung erhöht die Aktivität

KAIRO (ars). Bei Hypertonie verknüpft ein Enzym, das bisher nur als Blutgerinnungsfaktor bekannt war, gehäuft je zwei Rezeptoren für das Peptidhormon Angiotensin und erhöht dadurch deren Aktivität. Dieses Enzym oder die Rezeptoren könnten daher neue Therapie-Angriffspunkte sein.

Der Blutdruck wird bekanntlich über einen der am besten untersuchten Regelkreise gesteuert: Das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) produziert Angiotensin II, das an den AT1-Rezeptor bindet, wodurch in Zellen mehrere Reaktionen in Gang gesetzt werden. Ist der Regelkreis überaktiv, kommt es zu Herz- und Gefäßerkrankungen, auch Hypertonie.

Nun hat eine ägyptisch-deutsche Forschergruppe unter Professor Said AbdAlla von der Universität Kairo einen völlig neuen Aspekt mit großer klinischer Bedeutung aufgeklärt (NEJM 352, 2005, 506, Cell 119, 2004, 343).

Bei Patienten mit Hypertonie besitzen die Monozyten, die bei der Entstehung der Atherosklerose bedeutsam sind, eine erhöhte ACE-Aktivität und bilden verstärkt Angiotensin II. Dies hat zur Folge, daß die Monozyten mehr Zytokine ausschütten und sich viel mehr von diesen Zellen an die Endothelzellen von Gefäßen heften als bei Gesunden.

Bei all dem erstaunte die Wissenschaftler, daß bei Hypertonikern zwar nicht die Menge an AT1-Rezeptoren, wohl aber deren Aktivität erhöht war. Dies lag daran, daß die Rezeptoren bei ihnen häufiger in einer anderen Form vorlagen, nämlich in der stärker aktiven, dimeren Form. Bei Menschen mit normalem Blutdruck dagegen kommt der AT1-Rezeptor vorwiegend in der weniger aktiven einfachen Form vor.

Das Enzym, das die zunächst einzelnen AT1-Rezeptoren zu fest miteinander verbundenen Zwillingen mit erhöhter Signalkraft verknüpft, stellte sich als die aktivierte Faktor-XIII-Transglutaminase heraus. Von diesem Enzym wußte man bisher nur, daß es während der Gerinnung Fibrinmoleküle vernetzt.

In den Monozyten jedoch verbindet es einen bestimmten Abschnitt eines AT1-Rezeptors mit der Aminosäure Lysin eines benachbarten Moleküls. Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck sind die Blutspiegel dieses Enzyms hoch, bei Gesunden niedrig.

Angriffspunkt für eine Therapie könnte somit künftig eine selektive Hemmung der Faktor-XIIIa-Transglutaminase sein - vorausgesetzt die in den Monozyten vorkommende Variante beeinflußt nicht die Blutgerinnung. Könnte man zudem herausfinden, warum die AT1-Rezeptorzwillinge wesentlich aktiver sind als die einfachen, ließen sich Medikamente entwickeln, die die Aktivität drosseln.

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