Forschung und Praxis, 16.02.2004

Herzinsuffizienz - bei Älteren die häufigste Klinikdiagnose

Symptomabnahme und Prognoseverbesserung als Ziel

Bei der chronischen Herzinsuffizienz hat, abgesehen von einer im Einzelfall möglichen Kausaltherapie, die medikamentöse Behandlung Vorrang. In Abhängigkeit des NYHA-Schweregrades ist hierbei eine Kombinationstherapie die Regel. Therapieziel ist außer einer Verbesserung der Lebensqualität auch eine Verbesserung der Prognose.

Dietrich Strödter

Den entscheidenden Fortschritt in der Therapie bei Herzinsuffizienz hat eine neue pathophysiologische Sichtweise, nämlich das neuroendokrine Konzept, gebracht. Dieses besagt, daß außer einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) die Aktivierung des sympathischen Nervensystems eine der zentralen pathophysiologischen Störungen bei chronischer Linksherzinsuffizienz ist.

Hierbei werden zunächst günstige Kompensationsmechanismen zu Dekompensationsmechanismen. Daraus ergeben sich folgerichtig die neuen Therapiestrategien mit ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, Betablockern und Aldosteron-Antagonisten, die heute vorrangig außer Diuretika eingesetzt werden. In Abhängigkeit des NYHA-Schweregrades ist hierbei eine Kombinationstherapie die Regel.

Hohe Erhaltungsdosierungen bei Herzinsuffizienz
Wirkstoffe
Initialdosis (pro Tag)
Zieldosis (pro Tag)
ACE-Hemmer
Benazepril
1x 2,5 mg
2x 5 – 10 mg
Captopril
3x 6,25 mg
3x 25 – 50 mg
Enalapril
1x 2,5 mg
2x 10 mg
Fosinopril
1x 10 mg
1x 20 – 40 mg
Lisinopril
1x 2,5 mg
1x 5 – 20 mg
Quinapril
1x 2,5 – 5 mg
1x 5 – 10 mg
Perindopril
1x 2 mg
1x 4 mg
Ramipril
1x 1,25 – 2,5 mg
2x 2,5 – 5 mg
Trandolapril

1x 1 mg

1x 4 mg

Betablocker

Bisoprolol

1x 1,25 mg

1x 10 mg

Carvedilol

2x 3,125 mg

2x 25 mg

Metoprolol

1x 12,5 – 25 mg

1x 200 mg

AT1-Blocker
Losartan
1x 12,5 mg
1x 50 mg
Valsartan*
2x 40 – 80 mg
2x 160 mg
Candesartan**
1x 4 – 8 mg
1x 32 mg
* Bislang nur in den USA zur Herzinsuffizienz-Therapie zugelassen.
** Neue Studiendaten zur Herzinsuffizienz liegen vor, aber noch keine Zulassung.
Quelle: Strödter, Grafik: FORSCHUNG UND PRAXIS / ÄRZTE ZEITUNG
Lebensverlängernde Wirkungen bei Herzinsuffizienz sind in Studien nur mit hohen Dosierungen der Substanzen nachgewiesen worden.

ACE-Hemmer

ACE-Hemmer sind die Basistherapeutika bei Herzinsuffizienz. Sie verbessern sowohl die Lebensqualität als auch die Prognose. Ihr Nutzen ist in mehreren Studien belegt. Im SOLVD-Therapiearm (Studies of Left Ventricular Dysfunction) führte Enalapril bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz im NYHA-StadiumII bis III und einer Auswurffraktion von unter 35 Prozent (im Mittel 25 Prozent) im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe zu einer signifikanten Mortalitätssenkung um 16 Prozent (35,2 vs. 39,7 Prozent). In beiden Gruppen bestand die Basistherapie aus Digitalis und / oder Diuretikum.

In der V-HeFT-II-Studie (Veterans Administration Cooperative Study) ist der ACE-Hemmer bei Patienten mit einer Auswurffraktion von unter 45 Prozent (im Mittel 29 Prozent) in der Mortalitätssenkung der vor- und nachlastsenkenden Kombination aus Hydralazin und Nitraten überlegen.

Selbst asymptomatische Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (Auswurffraktion im Mittel 28 Prozent) haben in der SOLVD-Präventionsstudie von einer Monotherapie mit Enalapril profitiert, indem sie signifikant seltener als unter Placebo eine Progredienz der Herzinsuffizienz oder Re-Infarkte haben und auch seltener wegen Herzinsuffizienz stationär aufgenommen werden. Zudem ergab die Nachbeobachtung über zwölf Jahre (X-SOLVD), daß die Patienten der ehemaligen Enalaprilgruppe im Vergleich zur früheren Placebogruppe eine signifikant geringere Mortalität haben (50,9 vs. 56,4 Prozent).

Die Metaanalyse der Studien bei Postinfarktpatienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (SAVE: Survival and Ventricular Enlargement mit Captopril; TRACE: Trandolapril Cardiac Evaluation) oder Herzinsuffizienzzeichen (AIRE: Acute Infarction Ramipril Efficacy) ergibt unter ACE-Hemmern einen signifikanten Rückgang der Mortalität um 26 Prozent (23,4 vs. 29,1 Prozent).

ACE-Hemmer haben dadurch heute nicht nur einen festen Stellenwert in allen Stadien der Herzinsuffizienz, sondern auch in der Sekundärprävention bei Postinfarkt- und KHK-Patienten, also bei potentiellen Herzinsuffizienzkandidaten.

Bei diesen Ergebnissen ist auch die Dosis des verwendeten ACE-Hemmers zu berücksichtigen, die in allen Studien hoch gewählt war. Damit sind nur für diese hohen Dosierungen lebensverlängernde Effekte belegt. Eine niedrig-dosierte Therapie könnte sich bei fraglichem klinischen Nutzen eventuell nur in unerwünschten Begleitwirkungen manifestieren.

Allerdings sollte die Therapie mit einem ACE-Hemmer in niedriger Dosierung beginnen. Eine Dosissteigerung kann dann je nach Verträglichkeit alle drei bis sieben Tage erfolgen, bis die Zieldosis erreicht ist. Eine Besserung der Symptome ist meist erst nach vier bis zwölf Wochen erkennbar.

Trotz ACE-Hemmer-Therapie ist die Prognose schlecht. Weitere Therapieansätze sind daher notwendig. Zudem findet sich unter einem ACE-Hemmer nicht nur eine partielle RAAS-Blockade, sondern es kommt im Lauf der Zeit zu einem RAAS-Escape-Phänomen, das heißt zu einem Wiederanstieg von Angiotensin II, Aldosteron und Katecholaminen. Dies ist eine Rationale der Zusatztherapie mit Aldosteron-Antagonisten, AT1-Antagonisten oder Betablockern.

Betablocker

Der Einsatz der Betablocker hat sich bei Herzinsuffizienz von der Kontraindikation zur Indikation gewandelt. Für drei Betablocker - Bisoprolol (Concor®COR), Carvedilol (Dilatrend®, Querto®) und Metoprololsuccinat (Beloc-Zoc®) - liegen große Herzinsuffizienz-Studien (vorrangig NYHA-Stadien II und III) vor. Diese haben eindeutig lebensverlängernde Effekte ergeben, wenn der Betablocker zur herkömmlichen Therapie, die auch einen ACE-Hemmer einschließt, appliziert wird. Sogar bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) konnte in der COPERNICUS-Studie (Carvedilol Prospective Randomised Survival Trial) mit Carvedilol eine Senkung der Mortalität nach einem Jahr um 35 Prozent (11,4 vs. 18,5 Prozent) erreicht werden. Damit sind Betablocker heute in den NYHA-Stadien II bis IV indiziert, bei KHK-Patienten bereits ab NYHA-Stadium I wie die ACE-Hemmer.

Auch bei Betablockern besteht eine Dosisabhängigkeit, wie etwa die MOCHA-Studie (Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment) ergeben hat. Daher sollte immer die Dosierung angestrebt werden, für die der günstige Effekt gezeigt wurde (z.B. 2x 25mg / Tag Carvedilol, 1x 10mg / Tag Bisoprolol, 3x 50mg / Tag Metoprolol). Die Dosistitration hat jedoch hierbei viel langsamer und vorsichtiger als beim ACE-Hemmer zu erfolgen. Bei der Auftitration wird die Einstiegsdosis des Betablockers frühestens alle 14 Tage verdoppelt. Eine kardiale Verschlechterung ist bei der Dosistitration möglich, weswegen eine intensive Betreuung in dieser Zeit Voraussetzung ist.

Der Nutzen dieser Therapie ist nach etwa zwei Monaten nachweisbar. Die Auftitration kann nach den Ergebnissen der CARMEN-Studie (Carvedilol ACE Inhibitor Remodeling Mild CHF EvaluatioN) simultan zu der des ACE-Hemmers erfolgen.

In der COMET-Studie (Carvedilol or Metoprolol European Trial) führte Carvedilol (2x 25mg / Tag) zu einer signifikant besseren Prognose als Metoprololtartrat (2x 50mg / Tag). Dies wird auf die Zusatzeigenschaften von Carvedilol zurückgeführt.

AT1-Antagonisten

Auch für einige AT1-Rezeptor-Antagonisten sind günstige Effekte bei Herzinsuffizienz nachgewiesen.

In der ELITE-II-Studie (Evaluation of Losartan in the Elderly, Losartan Heart Failure Survival Study) verringerten dreimal täglich 50mg Captopril die Mortalität nicht signifikant, sondern nur tendentiell besser als einmal täglich 50mg Losartan. In dieser Studie wurde jedoch eine hohe Dosis des ACE-Hemmers mit einer niedrigen Dosis des AT1-Antagonisten verglichen.

In der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) hat sich bei Patienten, die ACE-Hemmer nicht vertragen, Valsartan (2x 160mg / Tag) in der kleinen Subgruppe ohne ACE-Hemmer-Basistherapie (366 Patienten) bewährt, woraufhin die Substanz die Zulassung zur Therapie bei Herzinsuffizienz erhalten hat.

Die VALIANT-Studie (Valsartan in acute myocardial infarction trial) hat ergeben, daß Valsartan (2x 160mg / Tag) bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und / oder Herzinsuffizienz während der frühen Postinfarktphase die Morbidität und Mortalität ähnlich gut vermindert wie Captopril (3x 50 mg / Tag).

Mit CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) liegt eine weitere aktuelle Herzinsuffizienz-Studie vor, in der sich unter hochdosiertem Candesartan (1x32mg / Tag, im Mittel 24mg / Tag) bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz um 30 Prozent findet. Damit bieten sich die bei Herzinsuffizienz untersuchten AT1-Antagonisten Losartan (Lorzaar®), Valsartan (Diovan®, Provas®) und Candesartan (Atacand®, Blopress®) als Alternative zu ACE-Hemmern in allen NYHA-Stadien an.

Kombination ACE-Hemmer plus AT1-Antagonist

Die in der Val-HeFT-Studie (NYHA-Stadien II und III) untersuchte Kombination aus ACE-Hemmer und Valsartan im Vergleich zur ACE-Hemmer-Monotherapie führte zu keiner zusätzlichen Mortalitätssenkung, minderte jedoch unter anderem die Zahl stationärer Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz signifikant um 24 Prozent (13,8 vs. 18,2 Prozent).

Auch in der CHARM-Added-Studie hat sich die Zweierkombination bei Herzinsuffizienz in den NYHA-Stadien II und III bewährt. Hier führte die Candesartan-Kombinationstherapie im Vergleich zur ACE-Hemmer-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunktes kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz um 15 Prozent und zu einer tendentiellen Mortalitätsminderung um elf Prozent.

Mit der Zweierkombination ACE-Hemmer plus AT1-Blocker sollte wegen des RAAS-Escape-Phänomens jedoch nicht simultan begonnen werden, sondern zeitversetzt. Der fehlende Nutzen der simultan begonnenen Zweierkombination in der VALIANT-Studie dürfte vor allem auf dieses Escape-Phänomen zurückzuführen sein.

Diese Zweierkombination ist in den NYHA-Stadien II bis III sinnvoll. Dagegen ist bei Patienten im NYHA-Stadium III und IV primär die Kombination der RALES-Studie (ACE-Hemmer plus Spironolacton) wegen der signifikanten Senkung der Gesamtmortalität zu bevorzugen.

Nachdem in der Val-HeFT-Studie für die Triple-Kombination aus ACE-Hemmer, AT1-Antagonist und Betablocker ungünstige Effekte auf die Mortalität und Morbidität beobachtet wurden, haben sich diese weder in der CHARM-Added-Studie noch in der VALIANT-Studie bestätigt. Damit ist diese Triple-Therapie bei Bedarf durchaus eine Therapieoption im NYHA-Stadium II bis III.

Eine andere Triple-Therapie, nämlich die Kombination aus ACE-Hemmer (oder AT1-Antagonist), Aldosteron-Antagonist und Betablocker, ist für das NYHA-Stadium III bis IV eine Option. Zu Sinn und Sicherheit einer Quadrupel-Therapie - ACE-Hemmer plus AT1-Antagonist plus Aldosteron-Antagonist plus Betablocker - gibt es zur Zeit keine Evidenz-basierten Daten.

Aldosteron-Antagonisten

Niedrig-dosiertes Spironolacton (Aldactone®; im Mittel 26mg / Tag) zusätzlich zu einer Basistherapie aus ACE-Hemmer plus Schleifendiuretikum führt bei Patienten mit Herzinsuffizienz in den NYHA-Stadien III und IV im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Senkung der Mortalität um 30 Prozent (46 vs. 35 Prozent), wie die RALES-Studie (Randomized Aldactone Evaluation Study Investigation) gezeigt hat.

Eine Hyperkaliämie-Entwicklung ist hierbei selten, aber möglich. Wegen der Wirksamkeit und Sicherheit ist niedrig dosiertes Spironolacton in den NYHA-Stadien III und IV heute Teil der Standardtherapie. Bei dieser Kombinationstherapie sind Kontrollen von Kalium- und Kreatininspiegel zunächst in Abständen von fünf bis sieben Tagen notwendig.

Auch bei der RALES-Subgruppe mit bestehender Betablockertherapie hat Spironolacton die gleichen Effekte.

Der neue selektive Aldosteron-Antagonist Eplerenon, der im Herbst vergangenen Jahres bereits in den USA zugelassen worden ist, hat sich in der Placebo-kontrollierten EPHESUS-Studie (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und akutem Myokardinfarkt bewährt. Die Gesamtsterblichkeit war um 15 Prozent und die Rate an Krankenhauseinweisungen um 23 Prozent geringer als mit Placebo. Die Häufigkeit hormoneller unerwünschter Wirkungen liegt unter Eplerenon im Gegensatz zu Spironolacton auf Placeboniveau.

Thiazide und Schleifendiuretika

Für Patienten mit Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention sind Diuretika die wirksamste symptomatische Behandlung. Diuretika sollten jedoch nicht als Monotherapie angewandt werden, sondern immer mit ACE-Hemmern kombiniert werden. Eine zu hohe Dosis sollte vermieden werden, da Hypovolämie, Hypotonie und Verschlechterung der Nierenfunktion die Folge sein könnten.

Bei Patienten mit leichterer Herzinsuffizienz (NYHA-StadiumII) sind Thiazide durchaus ausreichend. Bei schwerer Herzinsuffizienz, das heißt ab dem NYHA-StadiumIII, sind Schleifendiuretika wegen ihrer stärkeren Wirksamkeit zu bevorzugen. Dies gilt auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab einer glomerulären Filtrationsrate unter 30ml / min.

Diese Situation findet sich häufig auch bei älteren Patienten. Bei schwerer Herzinsuffizienz ist auch eine Kombination beider Diuretika sinnvoll, da sie an verschiedenen Abschnitten der Nephrone wirken und es somit zu einer sequentiellen Nephronblockade kommt.

Wie die Auswertung der TORIC-Studie (TORasemide In patients with Congestive Heart Failure in NYHA Class II and III) ergeben hat, verbessert Torasemid im Vergleich zu Furosemid (jeweils zusätzlich zur Basistherapie) bei Patienten mit Herzinsuffizienz auch die Prognose. Nach im Mittel 9,2 Monaten Therapie wurden im Vergleich zu Furosemid mit Torasemid die kardiale Mortalität um 59,5 und die Gesamtsterblichkeit um 51,5 Prozent gesenkt.

Digitalis

Digitalis ist in der Therapie bei Herzinsuffizienz nur noch von nachrangiger Bedeutung, da es die Mortalität nicht verringert. In der DIG-Studie (Digitalis Investigation Group) mit 6800 Patienten (Auswurffraktion unter 45 Prozent, im Mittel 28 Prozent), senkte Digitalis zusätzlich zu ACE-Hemmer und Diuretikum allerdings die Zahl der stationären Aufnahmen um 28 Prozent.

Die Subgruppenanalyse zeigt, daß vor allem Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz von Digitalis profitieren, also Patienten mit einer Auswurffraktion unter 25 Prozent oder Patienten im NYHA-Stadium III bis IV. Gemäß einer Nachanalyse werden nur noch niedrige Digoxinspiegel von 0,5 ng / ml angestrebt.

FAZIT

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz läßt sich durch eine dem jeweiligen NYHA-Stadium angepaßte Pharmakotherapie die Überlebenszeit verlängern und die Lebensqualität verbessern. ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT1-Antagonisten, gehören dabei zur Basistherapie. Eine weitere Verbesserung der Prognose kann zudem mit Betablockern und Aldosteron-Antagonisten erzielt werden.

Prof. Dr. Dietrich Strödter, I. Med. Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Gießen, 35392 Gießen, Tel.: 0641 / 9942237, Fax: 9942239, E-Mail: dietrich-stroedter@innere-med.uni-giessen.de

Schlechte Prognose von Älteren mit Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz ist ein Syndrom unterschiedlicher Ätiologie mit schlechter Prognose. Diese Erkrankung betrifft vor allem ältere Menschen und ist bei den über 75jährigen die häufigste Klinikdiagnose. Etwa 20 bis 30 Prozent der Krankenhauseinweisungen erfolgen wegen dieser Herzerkrankung.

Vor allem ältere Menschen sind daher auch in die großen Herzinsuffizienz-Therapiestudien einbezogen worden. Das Durchschnittsalter liegt hier in der Regel über 60 Jahre und reicht in manchen Studien, zum Beispiel in der RALES-Studie, bis zum 91. Lebensjahr.

Trotz der Erfolge der Therapie bleibt die Prognose schlecht. Um so wichtiger ist eine rechtzeitige Primär- und Sekundärprävention. Risikopatienten für diese schwere Herzerkrankung sind Ältere, KHK- und Postinfarktpatienten, Hypertoniker, Diabetiker, Adipöse und Patienten mit Fettstoffwechselstörung. Hier läßt die Prävention häufig noch zu wünschen übrig. (Strödter)

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