Ärzte Zeitung, 10.08.2016

Angriffsstrategie entlarvt

Wie ein Bakterien-Gift zum Verwandlungskünster wird

Molekularbiologen haben jetzt einen Mechanismus entdeckt, mit dem ein tödliches Bakterien-Toxin in menschliche Zellen eindringen kann. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, Gegenmittel zu entwickeln.

Wie ein Bakterien-Gift zum Verwandlungskünster wird

A. hydrophila-Bakterien (blau) setzen Aerolysin frei (grün). Dieses durchdringt duie Zellmembran wie ein Pfeil.

© Cirauqui, Universidade Federal do Rio de Janeiro

BERN. Pathogene Bakterien produzieren eine Vielzahl von Toxinen, um ihre Wirte anzugreifen. Ein besonders effizientes Toxin kann Löcher in die Membran von Wirtszellen bohren und diese so zerstören.

Ein solches porenbildendes Toxin ist das Aerolysin, dass von Bakterien der Gattung Aeromonas hydrophila produziert wird.

Indem diese Bakterien Zellen in der Darmschleimhaut ihres Wirts angreifen - oder Zellen, die sich an der Oberfläche einer offenen Wunde befinden – können sie sich mittels Aerolysin vom Inhalt der zerstörten Zellen ernähren und noch tiefer in den menschlichen Körper eindringen.

Als Folge von zerstörten Darmschleimhaut-Zellen leiden Patienten unter schwerer Diarrhöe. A. hydrophila kann auch schwere Wundinfektionen und Blutvergiftung beim Menschen auslösen.

Aerolysin: Verwandlungskünstler unter den Giften

Aerolysin und andere porenbildende Toxine sind für die Forschung zudem wegen einer außergewöhnlichen Eigenschaft interessant: Sie werden vom Bakterium als wasserlösliche Proteine abgesondert, die sich dann ineinanderfügen und in die Membran der Wirtszelle eindringen, um sich dort in ein Membranprotein zu verwandeln.

Der Mechanismus, der dem Toxin diese Verwandlung ermöglicht, war bislang unbekannt und wird rege erforscht.

Nun ist es einer internationalen Gruppe von Molekularbiologen unter Führung der Universität Bern und mit Beteiligung der EPFL gelungen, die atomare Struktur von Aerolysin vor, während und nach dem Eindringen in die Zellmembran zu entschlüsseln, berichtet die Universität in einer Mitteilung.

Durch die Erkenntnisse lässt sich die Funktion einer großen Kategorie von Toxinen deutlich besser verstehen (Nature Communications 2016, online 13. Juli). "Aerolysin ist ein sehr stabiles Toxin", sagt Professor Benoît Zuber vom Institut für Anatomie der Universität Bern, der das Projekt zusammen mit Dr. Ioan Iacovache vom selben Institut geleitet hat.

"Diese Stabilität des Toxins beruht auf seiner ungewöhnlichen Kernstruktur, welche wir als doppelkonzentrisches Beta-Fass bezeichnen". Diese macht es der Wirtszelle unmöglich, den Schaden zu reparieren, der aus dem porenbildenden Aerolysin entsteht.

"Dies ist auch der Grund, weshalb Aerolysin-ähnliche Toxine zu den wirksamsten porenbildenden Toxinen gehören, die wir kennen", sagt Zuber.

Toxin zerstört Zellwand mit Pfeil und Bogen

In einem ersten Schritt dockt das wasserlösliche Toxin mit seiner speziellen Kernstruktur an der Zelloberfläche an. In einem zweiten Schritt wandelt sich ein Teil des Proteins um und bildet einen molekularen Pfeilbogen.

Dann kollabiert das Toxin, wodurch der Pfeil in die Zelle geschossen wird - und dabei einen molekularen Tunnel durch die Membran öffnet. Schlussendlich biegt sich die Spitze des Pfeils zu einem Haken und verankert so das Toxin fest in der Membran.

"Aerolysin kann sich transformieren wie ein Verwandlungskünstler", sagt Zuber. "Diese Wandlungen zu verstehen wird sehr nützlich sein, um neue und wirksamere Therapien gegen Aeromonas-verursachte Krankheiten zu entwickeln", ergänzt Iacovache.

Aerolysin ist zudem wichtig für die DNA-Analyse und die Erforschung von Krankheitsursachen. Wie Forschungsergebnisse von anderen Gruppen im Bereich der Nanotechnologie gezeigt haben, kann Aerolysin nämlich auch als sehr leistungsfähiges Werkzeug eingesetzt werden, um DNA zu sequenzieren.

Zudem wird vermutet, dass bestimmte Proteine unter speziellen Bedingungen eine ähnliche Struktur wie die beschriebene Aerolysin-Struktur bilden. Diese Proteine gehören zu den Auslösern von Morbus Alzheimer.

Neuartiges Elektronenmikroskop macht Entdeckung möglich

Die Entdeckungen wurden durch eine neue Generation von Digitalkameras für Elektronenmikroskope – den sogenannten Direktelektronen-Detektoren – möglich. Damit können Forscher nun seit vier Jahren die Struktur von Proteinen visualisieren und bestimmen, wie deren Atome angeordnet sind.

Solche Details konnten zuvor nur mittels zweier Methoden sichtbar gemacht werden, der Röntgenkristallographie und der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR). Die erstere benötigt jedoch Kristalle des zu untersuchenden Proteins, was im Fall von Membranproteinen schwierig ist.

Die zweite Methode beschränkt sich auf sehr kleine Proteine. "Die neue Elektronenmikroskopie-Methode ist ein Durchbruch in der Biomedizin - dank ihr konnte die atomare Struktur einer ganzen Reihe von Proteinen entschlüsselt werden", sagt Zuber. Dies wurde unter anderem durch das Journal "Nature" gewürdigt, das die sogenannte Kryo-Elektronenmikroskopie mit Einzelpartikeln zur Forschungsmethode des Jahres 2015 gekürt hat.

Die Kryo-Elektronenmikroskopie, in der Proben schockgefroren werden, um sie besser abbilden zu können, wurde bereits in den 80er Jahren entwickelt und laufend verbessert - so auch in den 90er Jahren an der Universität Bern. Revolutioniert wurde die Methode schließlich mit der Einführung der sehr viel präziseren Digitalkameras. (eb/eis)

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