Fortschritte für Patienten mit chronischer Hepatitis B

Fritz von Weizsäcker

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist in weiten Teilen der Erde endemisch. Die Zahl HBV-infizierter Personen wird derzeit auf etwa 350 Millionen geschätzt, etwa eine Million sterben pro Jahr an dieser Erkrankung. In Deutschland geht man von etwa 500 000 chronisch infizierten Personen aus.

Das Spektrum klinischer Manifestationen umfaßt die akute, fulminante und chronische Infektion, die zur Leberzirrhose und zum Leberzellkarzinom führen kann. Weltweit ist die chronische HBV-Infektion die häufigste Ursache des Leberzellkarzinoms. Trotz der seit mehr als 20 Jahren verfügbaren HBV-Impfung geht die WHO davon aus, daß noch weitere 50 Jahre eine Infektionstherapie notwendig sein wird.

Zugelassene Therapeutika für die HBV-Infektion sind derzeit Interferon-alpha, seit kurzem auch pegyliertes Interferon-alpha, das Nukleosidanalogon Lamivudin sowie das Nukleotidanalogon Adefovir.

Interferone: Interferon-alpha-2b (IntronA) wird in der Regel in einer Dosierung von dreimal 10 Mio I.E. s.c. wöchentlich oder einmal 5 Mio I.E. täglich verabreicht. Die Dosierung von Interferon-alpha-2a (Roferon®-A) beträgt dreimal wöchentlich 2,5 bis 5 Mio IE / m² Körperoberfläche subkutan. Neuere Studien legen eine Überlegenheit von pegylierten Interferonen, die einmal wöchentlich subkutan verabreicht werden, im Vergleich zu Standard-Interferonen nahe.

Seit Ende Februar ist als erstes und einziges pegyliertes Interferon das Interferon-alpha-2a (Pegasys®) in der EU für die Behandlung von Patienten mit HBV-Infektion zugelassen. Die Dosierung beträgt 180 µg s.c einmal pro Woche. Im Vergleich zu Standard-Interferonen und dem Nukleosidanalogon Lamivudin führt das pegylierte Interferon nach bisheriger Studienlage bei signifikant mehr Patienten zur nachhaltigen Unterdrückung der Virusreplikation.

Die Interferontherapie kann mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein, die bei etwa zehn Prozent der Patienten zum Therapieabbruch führen. Hierzu zählen Depressionen, grippeähnliche Symptome, Knochenmarkssuppression, Haarverlust und autoimmune Wirkungen wie Thyreoiditis. Eine floride Depression stellt eine Kontraindikation für die Interferontherapie dar.

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon, das die HBV-DNA-Synthese blockiert. Für die Therapie von Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist Lamivudin (Zeffix®) seit 1999 zugelassen. Es wird in einer Dosis von 100 mg täglich eingenommen und in der Regel sehr gut vertragen. Unter einer Lamivudin-Dauertherapie entwickeln sich jährlich zu etwa 20 Prozent resistente HBV-Mutanten (meist YMDD-Polymerase-Mutationen).

Adefovir ist ein Nukleotidanalogon von Adenosin-Monophosphat, das nach kompetitivem Einbau in neu synthetisierte HBV-DNA zum Kettenabbruch führt. In der Klinik wird die oral bioverfügbare Vorläufersubstanz Adefovir-Dipivoxil (Hepsera®) in einer Dosis von 10 mg täglich verabreicht, die in der Regel sehr gut vertragen wird. Bei höheren Dosen von mehr als 30 mg kommt es jedoch gehäuft zu einer Nephrotoxizität. Die Entwicklung von resistenten Mutanten ist mit etwa drei Prozent innerhalb von zwei Jahren Therapiedauer deutlich geringer als bei Lamivudin.

Die Kombinationen von Interferon mit Lamivudin sowie Lamivudin mit Adefovir haben in Studien keine eindeutig bessere Wirksamkeit im Vergleich zur Monotherapie ergeben. In klinischer Erprobung befinden sich weitere HBV-Polymerasehemmer sowie immunmodulatorische Strategien (Thymosin, Proteinvakzine, DNA-Vakzine).

Wann besteht eine Indikation zur Therapie?

Die Indikation zur Therapie wird in der Regel gestellt, wenn über mindestens sechs Monate die Transaminasen mindestens zweifach erhöht sind. Über fünffach erhöhte Transaminasen sind ein positiver Prädiktor für das Ansprechen auf eine Interferon- und Lamivudin-Therapie. Vor Beginn einer Therapie sollten folgende virologische Parameter bestimmt werden: HBsAg, HBeAg, anti-HBeAg und die Viruslast (HBV-DNA).

• HBeAg-positive Patienten können primär mit Interferon-alpha, pegyliertem Interferon-alpha, Lamivudin oder Adefovir behandelt werden. Therapieziel ist die HBeAg-Serokonversion (HBeAg-Verlust und Bildung von anti-HBeAg-Antikörpern). Nicht-pegyliertes Interferon-alpha wird über 16 bis 32 Wochen verabreicht. Es induziert unter Berücksichtigung der spontanen HBeAg-Serokonversionsrate bei etwa zehn bis 25 Prozent der Kranken einen HBeAg-Verlust. Die meisten dieser Patienten sprechen dauerhaft auf die Therapie an, das heißt, die HBV-DNA-Spiegel bleiben nach Absetzen der Therapie dauerhaft erniedrigt. Pegyliertes Interferon-alpha-2a (180 µg / Woche) führt nach einer Therapiedauer von 48 Wochen bei etwa 35 Prozent der Patienten zu einem nachhaltigen HBeAg-Verlust. Ähnliche Daten wurden für pegyliertes Interferon-alpha-2b (100 µg / Woche; für Hepatitis B nicht zugelassen) erhoben. Lamivudin induziert nach einjähriger Behandlung bei etwa 15 bis 20 Prozent der Patienten eine andauernde HBeAg-Serokonversion. Bei den meisten Patienten führt es zu einer signifikanten histologischen Rückbildung der Fibrose und der entzündlichen Aktivität. Die optimale Therapiedauer ist unklar, sie sollte jedoch mindestens ein Jahr betragen. Aufgrund hoher Rückfallraten nach Absetzen der Therapie erscheint es sinnvoll, die Lamivudin-Therapie nach eingetretener HBeAg-Serokonversion für weitere sechs Monate fortzusetzen, es sei denn, es treten resistente Mutanten auf. Adefovir induziert bei zehn Prozent der HBeAg-positiven Patienten nach 48wöchiger Behandlung eine HBeAg-Serokonversion und führt zu einem signifikanten histologischen Rückgang der Fibrose und entzündlichen Aktivität. Die empfohlene Therapiedauer entspricht der von Lamivudin.
• HBeAg-negative, HBV-DNA-positive Patienten können primär mit Interferon-alpha, pegyliertem Interferon-alpha, Lamivudin oder Adefovir behandelt werden. Da eine langfristige Therapie erforderlich ist, wird von einigen internationalen Zentren wegen der geringeren Resistenzentwicklung eher Adefovir als Lamivudin eingesetzt. In Deutschland wurde Lamivudin bei der Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) 2003 als Primärtherapie empfohlen. Diese Empfehlung beruht auf der längeren klinischen Erfahrung mit dieser Substanz und der niedrigeren Therapiekosten. Als Kriterien für das Therapieansprechen gelten die anhaltende Normalisierung der Transaminasenwerte und die nicht mehr nachweisbare HBV-DNA (unter 10⁵ Kopien / ml). Mit nicht-pegyliertem Interferon-alpha sollte mindestens ein Jahr lang behandelt werden. Die initialen Ansprechraten liegen zwischen 38 und 90 Prozent. Eine anhaltende, biochemische Remission wird jedoch nur bei 15 bis 25 Prozent der Patienten erreicht. Pegyliertes Interferon-alpha-2a sollte nach heutiger Datenlage mindestens 48 Wochen verabreicht werden. 24 Wochen nach Beendigung dieser Therapie finden sich noch bei etwa 60 Prozent der Patienten normale Transaminasenwerte. Bei Lamivudin und Adefovir ist die optimale Therapiedauer unbekannt. Aufgrund der hohen Rezidivraten nach Beendigung der Therapie wird jedoch eine Dauertherapie bis zum Auftreten von Resistenzen oder bis zur - allerdings seltenen - HBsAg-Serokonversion empfohlen.
• Bei HBV-DNA-positiven Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann Interferon-alpha, Lamivudin oder Adefovir eingesetzt werden. Für pegyliertes Interferon ist die Datenlage noch unklar. International wird von einigen Zentren Lamivudin oder Adefovir als primäre Therapie bevorzugt, da es vereinzelt unter einer Interferontherapie zu einer verstärkten Hepatitis mit Dekompensation der Zirrhose kommt. Bei dekompensierter Zirrhose kann Interferon-alpha zu einer weiteren Verschlechterung der Leberfunktion führen und ist daher kontraindiziert. Hier können Lamivudin oder Adefovir gefahrlos eingesetzt werden.

• Bei Auftreten Lamivudin-resistenter Mutanten wird eine Therapie mit Adefovir empfohlen, da Lamivudin-resistente HBV-Mutanten Adefovir-sensibel sind. Umgekehrt sind die bisher beschriebenen Adefovir-resistenten Mutanten Lamivudin-sensibel. Es erscheint in diesen Fällen sinnvoll, die Adefovir-Therapie fortzusetzen, um die (erneute) Selektion Lamivudin-resistenter HBV-Mutanten zu vermeiden.

• Bei Alkohol- und drogenabhängigen Patienten sollte eine individuelle Therapieentscheidung getroffen werden. Die Compliance sollte geklärt werden, generell ist eine Abstinenz anzustreben. Die Abstinenz vor Therapiebeginn ist jedoch keine absolute Voraussetzung zur Indikationsstellung. Als Primärtherapie wird Lamivudin, bei Lamivudin-Resistenz Adefovir empfohlen (DGVS-Konsensuskonferenz 2003).

• Bei Patienten mit HBV / HIV-Koinfektion können gegen die HBV-Infektion Nukleosid- oder Nukleotidanaloga eingesetzt werden, die auch gegen HIV wirksam sind: Lamivudin (Epivir®), Adefovir und Tenofovir (Viread®). Die Dosierung erfolgt entsprechend der Richtlinien für HIV. Zur HBV-Therapie bei replikativer HBV / HCV-Koinfektion (HCV-RNA-positiv, HBV-DNA > 10⁵ Kopien / ml) liegen keine durch Studien abgesicherte Empfehlungen vor. Besteht eine chronisch replikative Hepatitis C (HCV-RNA-positiv) bei zusätzlichem HBs-Trägerstatus, sollte im Hinblick auf Therapie-Indikation, Auswahl und Dauer der Medikamente wie bei alleiniger Hepatitis C behandelt werden.
• Bei Hämodialyse-Patienten ist die Therapie-Indikation grundsätzlich wie bei nicht-dialysepflichtigen Patienten zu stellen. Die Datenlage ist insgesamt aber noch unzureichend. FAZIT Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B besteht die Indikation zur medikamentösen Therapie, wenn mindestens sechs Monate lang die Transaminasen mindestens zweifach erhöht sind. Therapeutika der Wahl sind Interferone, Lamivudin und Adefovir. Bei frühzeitigem Therapiebeginn ist die Prognose heute gut, und auch für Patienten mit Leberzirrhose stehen therapeutische Optionen zur Verfügung.

Prof. Dr. Fritz von Weizsäcker, Medizinische Universitätsklinik, Abteilung II, Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg, fritz.weizsaecker@uniklinik-freiburg.de