Ärzte Zeitung, 23.06.2016

Hepatitis-B-Virus

Langsame Reifung macht Virus effektiv

Das Hepatitis-B-Virus schwimmt wohl in einer inaktiven Form im Blutstrom mit und wird erst in der Leber aktiv.

HEIDELBERG. Forscher haben einen neuen Reifungsmechanismus entdeckt, mit dem das Hepatitis-B-Virus (HBV) die Effizienz der Infektion erhöht, berichtet das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ). Damit liefern sie ein neues Modell zum Verständnis der Hepatitis-B.

HBV bindet mit einem Abschnitt seines L-Proteins in der Virushülle an Heparansulfalt-Proteoglykane (HSPG) auf Leberzellen. Daraufhin wird es in die Zelle aufgenommen und kann sich dort vermehren. HBV ist dabei hochspezifisch auf Leberzellen. Dies ist erstaunlich angesichts der Tatsache, dass die HSPG-Moleküle, die dem Virus als Rezeptor dienen, quasi auf allen Zelltypen im menschlichen Körper vorkommen.

Diesen Widerspruch wollten die Forscher aufklären. Dabei halfen ihnen zwei kürzlich aufgedeckte "Geheimnisse" des Virus. So zeigten elektronenmikroskopische Aufnahmen, dass HBV in zwei Varianten vorkommt, die unterschiedlich aussehen.

Und: Das L-Protein kann in der Virushülle zwei verschiedene Formen annehmen. In einem Fall ist der Abschnitt, der an den Rezeptor auf der Leberzelle bindet, ins Innere des Viruspartikels gerichtet, im anderen Fall nach außen. Nur die nach außen gerichtete Form ermöglicht es dem Virus, Leberzellen zu infizieren.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die HB-Viren ihre Gestalt verändern, während sie die Orientierung des L-Proteins wechseln.

Um diese Hypothese zu überprüfen, etablierten sie einen biochemischen Test, mit dem sie die reife, an HSPG bindende Variante B von der unreifen Variante N, die nicht an HSPG binden kann, unterscheiden konnten (Cell Host Microbe 2016; online 16. Juni).

Viren bleiben an anderen Geweben hängen

Die anschließende Analyse ergab, dass nahezu alle Viren die Zellen im unreifen Zustand (N) verlassen und sich dann spontan in die reife, bindende (B) Form verwandeln, indem sie den Rezeptor-bindenden Abschnitt des L-Proteins von innen nach außen stülpen, heißt es in der DKFZ-Mitteilung.

Das Reifen der Viren vom N-Typ in den infektiösen B-Typ stellte sich als langsamer Prozess heraus. Nachdem die Wissenschaftler eine geringe Anzahl von Viren in Mäuse injiziert hatten, blieben die B-Typ-Viren zum großen Teil an anderen Geweben hängen.

Die N-Typ-Viren erreichten dagegen in großer Zahl ihr Zielorgan, die Leber und konnten dort - nachdem sie sich in die B-Form umgewandelt hatten - die Leberzellen infizieren.Dieser langsame Wandlungsprozess scheine die Effektivität der Infektion zu erhöhen. Er erkläre auch, warum selbst geringe Virusmengen Leberzellen hochspezifisch infizieren, obwohl HSPG-Rezeptoren im Körper weit verbreitet sind.

In der N-Form sind die Viren inaktiv und können mit dem Blutstrom mitschwimmen, bis sie die Leber erreichen, wo sie schließlich aufgehalten werden. Sobald sie hier in die B-Form wechseln, sind sie in der Lage, die Leberzellen zu infizieren.

"Das ist ein bisher unbekannter und sehr eleganter Mechanismus für einen viralen Reifungsprozess, der sich fundamental von allen bisher beschriebenen unterscheidet. Unsere Studie zeigt auch, dass Hepatitis-B-Viren keine starren unbeweglichen Objekte sind, sondern hochbewegliche Miniaturmaschinen mit einem präzise laufenden Uhrwerk. Eigentlich handelt es sich um kleine tickende Zeitbomben, die plötzlich molekulare Enterhaken herausschleudern, um ihre Zielzellen zu infizieren", fasst Ralf Bartenschlager, Letztautor der Studie, die Ergebnisse in der Mitteilung zusammen.

Die Forscher gehen davon aus, dass der neu entdeckte Mechanismus einen neuen Angriffspunkt für Medikamente bietet.

Man könnte Substanzen entwickeln, die die Viren im unreifen, nicht-infektiösen Zustand blockieren. Solche Hemmstoffe könnten die Therapie der chronischen Hepatitis B unterstützen. (eb)

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