Ärzte Zeitung online, 21.01.2014

Wenn Mathematiker rechnen

Fiebersenker könnten Influenza beflügeln

Ohne Fieber und trotzdem krank: Das droht Influenza-Patienten, die Fiebersenker einnehmen, haben jetzt Mathematiker errechnet. Nach ihrem Modell könnten die Arzneien sogar Grippewillen befeuern.

Influenza und Antipyretika

Mit Fieber im Bett: Bei einer Influenza könnten Antipyretika den Patienten zur Virenschleuder machen.

© [M]Viren: 4designersart / shutterstock | Mann: unpict / fotolia.com

HAMILTON. Antipyretika könnten womöglich die jährlichen Influenzawellen anheizen und so für hunderte Todesfälle verantwortlich sein. Das wollen zumindest Mathematiker von der McMaster University im kanadischen Hamilton herausgefunden haben.

Allein in Nordamerika könnten ihren Berechnungen zufolge jedes Jahr mehr als tausend Influenza-Todesfälle auf das Konto von fiebersenkenden Arzneien gehen.

Die Grundannahme der Forscher um den Mathematikprofessor David Earn ist die Tatsache, dass Fieber ein natürlicher Mechanismus der adaptiven Immunabwehr des menschlichen Körpers ist und eine nicht unerhebliche Rolle bei der Bekämpfung auch von viralen Infekten spielt.

Wird das Fieber durch ASS, Ibuprofen oder Paracetamol unterdrückt, verzögert sich die Genesung, die Viren würden länger persistieren, so die These. In der Folge würden die Kranken deutlich länger als Virenschleudern durch die Gegend laufen. Schlimmer noch: Durch die Antipyretika würden sich die Erkrankten schneller gesund fühlen und sich wieder unter Menschen wagen, wenn nicht gar auf Arbeit oder in den Kindergarten. Dort könnten sie dann ihr gefährliches Influenzagepäck unters Volk husten.

So weit zur Theorie. Earn et al. haben aus ihr ein mathematisches Modell gezaubert. Verkürzt dargestellt dreht sich alles um ihren "Bevölkerungs-Übertragungs-Steigerungs-Faktor" (fp). Der errechnet sich aus der Wahrscheinlichkeit, dass Influenzapatienten ein Antipyretikum eingenommen haben (Proc R Soc B 2014; online 21. Januar, doi:10.1098/rspb.2013.2570).

Dieser Faktor sorgt im Modell von David Earn für eine Steigerung der Reproduktionszahl R0 von Influenza. Typische Schätzungen gehen für Influenza von einem R0-Wert um etwa 2 aus, die Mathematiker rechnen mit Werten zwischen 1,2 und 1,8. In ihrem logarithmischen Modell nimmt mit steigender R0-Zahl außerdem der Effekt des Faktors fp ab.

Für ihre Fiebersenker-Einnahme-Wahrscheinlichkeit haben die Kanadier eine Quote von 67 Prozent aller Influenza-Patienten angenommen. Die Rate begründen sie mit Schätzungen, wonach 90 Prozent der Eltern ihren erkrankten Kindern Fiebersenker gäben. In der Krankenpflege würden immerhin noch in 70 Prozent der Fälle Antipyretika eingesetzt. Earn et al. arbeiten also mit einer Minimalschätzung.

Anhand der jährlich geschätzten Infektions- und Todesfälle kann Earns Teams schließlich schätzen, wie viele Patienten allein wegen der Antipyretika-Gabe erkranken und potenziell an den Folgen einer Influenza sterben.

Nach den nackten Zahlen aus ihrer Berechnung sorgen Fiebersenker bei einer Influenza-Reproduktionszahl von 1,2 für immerhin fünf Prozent der Todesfälle durch das Grippevirus. Selbst bei einer konservativen Rechnung an der "unteren Grenze" der Schätzung mit einem Anteil von nur zwei Prozent (der nach dem Earn-Modell bei einem R0-Wert von 1,5 eintritt), wären das bei 40000 Influenza-Todesfällen immer noch rund 700 Tote, die auf den Einsatz von Fiebersenkern zurückgehen, rechnen Earn et al. vor.

Viel höher wäre folglich auch der absolute Anteil unter den "nur Erkrankten". In den USA sterben nach Schätzungen der Centers for Disease Control an Prevention (CDC) jedes Jahr zwischen 3000 und 50000 Menschen an den Folgen einer Influenza (MMWR 2010; 59(33): 1057-1062).

Mathematiker Earn räumt zwar ein, dass sein Modell noch recht ungenau sei und epidemiologische oder gar randomisierte Studien nicht ersetzen kann. Dennoch ist er von dem Trend seiner Ergebnisse schockiert: "Die Menschen denken, (wegen der Wirkung der Antipyretika, Anm.) sei die Gefahr einer Ansteckung anderer niedriger, da das Fieber gesunken ist. Doch das Gegenteil scheint wahr zu sein: Die Kranken scheinen mehr Viren von sich zu geben, eben weil das Fieber gesunken ist."

Professor David Price, Allgemeinmediziner an der McMaster University, springt Earn bei: "Fiebersenker sollten nicht dafür verschrieben werden, damit die Kranken wieder hinaus gehen können, wenn sie eigentlich zuhause bleiben sollten." Price mahnt die Ärzteschaft vor einem bedenkenlosen Umgang mit Antipyretika: "Unsere Sicht müssen wir ändern".

Und Mathematik hin, Formeln her: Dass an den Ergebnissen von Earn et al. tatsächlich etwas dran sein könnte, ist gar nicht so abwegig. Schon in der Vergangenheit hatten Forscher gezeigt, dass Antipyretika sich negativ auf Influenza-Infekte auswirken könnten - wenngleich die Evidenz bislang eher schwach ist.

Vor zwei Jahren konnten US-Pharmakologen in einer retrospektiven Analyse an Freiwilligen zeigen, dass eine antipyretische Therapie mit einer verlängerten Erkrankungsdauer assoziiert ist (Pharmacother 2012; online 17. Januar).

Ärzte der Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health konnten 1990 auf immunologischer Ebene zeigen, dass die Einnahme von ASS und Paracetamol bei Rhinovirus-Infektionen mit einer reduzierten Immunantwort und vermehrten nasalen Symptomen verbunden ist (J Infect Dis 1990; 162(6): 1277-1282).

Und auch dass Fieber eine wichtige Rolle in der Abwehr von Pathogenen spielt, ist kaum umstritten. Physiologen aus Tennessee etwa bezeichneten Fieber vor einigen Jahren als "wichtiges Hilfsmittel" des Immunsystems (J Therm Biol 2003; 28(1): 1-13). (nös)

[22.01.2014, 23:58:03]
Thomas Fuchs 
Ärzte malen, Maler operieren ...
Vielen Dank Herr Dr. Schätzer für Ihre wunderbare Richtigstellung dieses, in der Tat, Albtraumes.
Die "medizinische" Entwicklung geht m.E. immer mehr den Weg der Risikotratifizierung durch Mathematiker und BWLer. Der Mensch gerät aus dem Fokus, die Zahl ist das was behandelt wird.

Schade, dass die Ärzte-Zeitung das selbst so unkommentiert resp. unkritisch wiedergibt, hat sie doch am gleichen Tag auch diesen Artikel veröffentlicht:

http://www.aerztezeitung.de/politik_gesellschaft/berufspolitik/article/853630/studie-gesundheitswesen-aerzte-schuetteln-kopf-kpmg.html

Ich habe selbst einen KPMG-Berater in der Familie. Den müssten Sie mal erleben, wenn er selbst krank ist ...

Herzliche Grüße zum Beitrag »
[22.01.2014, 12:55:47]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
Medizynische Mathematiker oder mathematische Zyniker?
Ich rolle mal das Feld von hinten auf.

• Die letztgenannte, exakt 11 Jahre alte Studie im Journal of Thermal Biology (Wärmebiologie?), Vol. 28/1, Jan. 2003, mit dem Titel "Fever: pathological or physiological, injurious or beneficial?" von Clark M., Department of Physiology, The University of Tennessee/Memphis USA, ist eine eher ontologisch-philosophische Kontemplation eines Physiologie-Forschers, was denn Fieber alles in der klinischen Medizin zu bedeuten haben könnte?

• Die 24 Jahre alte Studie aus der Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health aus Baltimore/Maryland (MD)"Adverse Effects of Aspirin, Acetaminophen, and Ibuprofen on Immune Function, Viral Shedding, and Clinical Status in Rhinovirus-Infected Volunteers" bezieht sich ausschließlich auf experimentelle R h i n o-Virusinfektionen, die der oben zitierte Mathematikprofessor David Earn und Professor David Price als Allgemeinmediziner an der McMaster University nicht mit spezifischer Influenza A+B im H/N-System verwechseln sollten.

• Die an drittletzter Stelle genannte Studie ist besonders perfide: "Effect of Antipyretic Therapy on the Duration of Illness in Experimental Influenza A, Shigella sonnei, and Rickettsia rickettsii Infections". Selektierten Influenzapatienten ("challenged intranasally") wurden "aspirin or acetaminophen" offeriert, jedoch k e i n e Neuraminidase-Hemmer (z. B. Tamiflu®). Bei den Shigella sonnei- und Rickettsia rickettsii-Infektionen wurden dagegen im Vergleich zielgerichtet und adäquat A n t i b i o t i k a und A n t i p y r e t i k a parallel angewendet. Damit die gewonnen Daten bei primär defektem Studiendesign ganz sicher n i e m a l s relevante Ergebnisse zeitigen können, hat man die Studie sicherheitshalber auch noch retrospektiv angelegt.

• Die Schätzungen der "Centers for Disease Control and Prevention" (CDC), dass jedes Jahr in den USA zwischen 3.000 und 50.000 Menschen an den Folgen einer Influenza versterben ist mit einer Schwankungsbreite bis zum 16,6 fachen des Ausgangswert reiner Hokuspokus. Da kritische ÄZ-Leser mir das mit gutem Recht erst mal n i c h t glauben, hier das Originalzitat: "During 1976-2007, annual estimates of influenza-associated deaths from respiratory and circulatory causes ranged from 3,349 (in 1986-87) to 48,614 (in 2003-04), and the annual rate of influenza-associated death for all ages ranged from 1.4 to 16.7 deaths per 100,000 persons." Dass diese Zahlen irreführend sind, erkennt man an der infektions-epidemiologischen Berechnung auf 100.000 Personen. Danach begrenzt sich die Schwankungsbreite auf das knapp 12 fache des Ausgangswertes. Es geht hier n u r um Influenza-assoziierte, nicht um Influenza-k a u s a l e Mortalitätsdaten.

Die Ausgangs-Theorien der hier referierten Mathematiker-Originalarbeit von Earn et al. lassen uns Ärzten in Klinik und Praxis die Haare zu Berge stehen:
Auf eine "Fiebersenker-Einnahme-Wahrscheinlichkeit" von 67 Prozent bei a l l e n Influenza-Patienten wird messerscharf kausal geschlossen, weil "90 Prozent der Eltern ihren erkrankten Kindern Fiebersenker gäben". Und "Anhand der jährlich geschätzten Infektions- und Todesfälle kann Earns Teams schließlich schätzen, wie viele Patienten...potenziell an den Folgen einer Influenza sterben", geht es munter weiter.

Das ist in etwa so logisch wie: Erwachsene kaufen für sich mit 67 Prozent Wahrscheinlichkeit Kinderspielzeug, weil Eltern ihren Kindern mit 90 Prozent Wahrscheinlichkeit Kinderspielzeug kaufen. Grobe Schätzungen ergeben, dass Kinder m i t Kinderspielzeug viel eher sterben, als Kinder ohne Kinderspielzeug. Denn erkrankten letztere schwer, bekämen sie dann doch Kinderspielzeug von ihrer Familie geschenkt und fielen damit in die Gruppe mit der größeren Sterblichkeit.

Aber wahrscheinlich ist das Alles nur ein großer Albtraum, schätze ich.

Mf+kG, Dr. med. Thomas g. Schätzler, FAfAM Dortmund  zum Beitrag »

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