Ärzte Zeitung online, 10.04.2014

Influenza

Dämpfer für Tamiflu und Relenza

Jahrelang haben Forscher um neue Daten zur Wirkung von Neuraminidasehemmern gegen Influenza gebeten. Jetzt haben sie sie bekommen und neue Auswertungen publiziert. Der Nutzen wird darin massiv infrage gestellt.

Von Elke Oberhofer

Dämpfer für Tamiflu und Relenza

Influenza: Werden Neuraminidasehemmer überbewertet?

© psdesign1 / fotolia.com

NEU-ISENBURG. Mehr als vier Jahre, von 2009 bis 2013, hat es gedauert, bis Experten der Cochrane Collaboration alle bis dato vorliegenden Rohdaten zu den Neuraminidasehemmern Oseltamivir und Zanamivir eingetrieben hatten – gegen den Widerstand der Hersteller.

Jetzt endlich liegen sämtliche, auch die von Roche und GlaxoSmithKline zunächst zurückgehaltenen Studienberichte vor, und sie sprechen nach einer neuen Analyse eine klare Sprache: Beide Präparate zeigen gegen Grippesymptome eine mehr als bescheidene Wirkung. Und mit keinem der beiden Arzneien lassen sich demnach die teils drastischen Komplikationen einer Influenzainfektion verhindern.

Vor allem Oseltamivir ruft zudem bei vielen Patienten relevante Nebenwirkungen hervor. Das Grippemittel wird von der Weltgesundheitsorganisation WHO zur Behandlung der Influenza empfohlen und für den Fall einer Grippepandemie auch in Deutschland in millionenfachen Dosen auf Vorrat gehalten.

Die Teams um Professor Carl Heneghan aus Oxford und Dr. Tom Jefferson aus Rom haben 20 Studien zu Oseltamivir analysiert. Insgesamt verkürzte sich die Zeit bis zur spürbaren Besserung der Symptome nur um durchschnittlich 16,7 Stunden, von sieben auf 6,3 Tage. Bei Kindern lag der Unterschied bei immerhin 29 Stunden. Das traf jedoch nicht auf solche kleine Patienten zu, die Asthma hatten. (BMJ 2014; 348: g2545).

Bei Zanamivir – hierzu wurden 26 Studien herangezogen – war der Effekt ähnlich gering. Bei Erwachsenen vergingen im Schnitt 14,4 Stunden, bis die Symptome abklangen. Die Symptomdauer verkürzte sich von 6,6 auf sechs Tage. Bei Kindern nützte das Medikament in dieser Hinsicht schlichtweg nichts (BMJ 2014; 348: g2547).

Positive Effekte bei der Prophylaxe

Bei der Prophylaxe konnte Oseltamivir allerdings die Zahl der symptomatischen Influenzaerkrankungen um 55 Prozent reduzieren. Dem entgegen stehen jedoch potenzielle Nebenwirkungen, vor allem psychiatrische Ereignisse, wie die Forscher schreiben. Auch Kopfschmerzen, renale Ereignisse und Übelkeit werden berichtet.

Positiv schnitt auch Zanamivir bei der Prophylaxe ab: Hier konnte der Wirkstoff die Zahl der Influenzaerkrankungen bei Erwachsenen signifikant reduzieren, die Ereignisrate fiel von 3,26 auf 1,27 Prozent. 51 Patienten müssten mit Zanamivir vorbeugend behandelt werden, um eine Influenzaerkrankung zu vermeiden.

Komplikationen der Grippeerkrankung konnten die Neuraminidasehemmer jedoch nicht besser verhindern als Placebo: Zwar sank die Rate der "Pneumonien", aber nur dann, wenn man die Patienten selbst in unspezifischer Form danach gefragt hatte.

Nahm man als Maßstab jedoch die röntgenologisch bestätigte Pneumonie, verlor sich der Unterschied. Bei Kindern war auch bei den nicht verifizierten Diagnosen kein Unterschied zu sehen.

Weder bei Erwachsenen noch bei Kindern konnte das Risiko einer Klinikeinweisung gesenkt werden. Und auch vor Mittelohrentzündung oder Sinusitis waren die Patienten nicht gefeit. Außerdem gab es für keines der beiden Medikamente Belege, dass sie vor einer Ansteckung schützen.

Die Forscher kritisieren nicht nur den geringen Nutzen, sondern auch das deutlich erhöhte Risiko von Nebenwirkungen. So litten Grippepatienten bei Einnahme von Oseltamivir – anders als unter Zanamivir – vermehrt unter Übelkeit und Erbrechen.

Hersteller halten an ihren Präparaten fest

Bei prophylaktischer Anwendung stieg das Risiko für Kopfschmerzen und von – wenn auch seltenen – psychischen Nebenwirkungen wie Nervosität, Aggression, Paranoia oder Selbstmordgedanken.

Zwei weitere Kritikpunkte werden im BMJ angeführt: So gibt es Hinweise, dass Oseltamivir die Produktion von Antikörpern gegen das Influenzavirus unterdrückt. Damit würde widersinnigerweise die körpereigene Abwehr gegen die Infektion geschwächt.

Und schließlich ist die propagierte Schutzwirkung gegen Diarrhöen wahrscheinlich nur ein Scheineffekt: Das Placebopräparat, gegen das Oseltamivir in den entsprechenden Studien getestet wurde, enthielt eine Substanz, die Durchfall auslösen kann.

Die Hersteller wollen die Vorwürfe der Cochrane-Experten nicht auf sich sitzen lassen. In einer aktuellen Stellungnahme von Roche heißt es: "Die Entscheidungen von weltweit 100 Zulassungsbehörden sowie die in der Anwendungspraxis gewonnenen Daten (...) belegen, dass Tamiflu® ein wirksames Arzneimittel zur Behandlung und Prävention der Influenza-Infektion ist."

Der Kommentar der Firma GlaxoSmithKline: "Wir sind weiterhin davon überzeugt, dass Relenza® ein wesentlicher Bestandteil von Maßnahmen ist, das Ausmaß einer Influenza zu mindern. Korrekt und bei den richtigen Patienten eingesetzt, kann Relenza® die Dauer der Grippesymptome verkürzen."

Kritik von den Journal-Editoren

Für die BMJ-Redakteurinnen Elizabeth Loder und Fiona Godlee aus London ist die Argumentation der Firmen nach Publikation der neuen Daten hinfällig: "Die gesammelte Evidenz aus allen publizierten oder nicht publizierten Studien zeichnet ein wesentlich weniger positives Bild als das, welches man Regulierungsbehörden, politischen Entscheidungsträgern, Ärzten und der Öffentlichkeit bislang präsentiert hat."

Man habe, so Loder, "den Nutzen der Medikamente überbewertet und die potenziellen Schäden heruntergespielt".

Vergangenes Jahr hatte hierzulande die Bundestagsfraktion der Linkspartei eine parlamentarische Anfrage zum Sinn der massenhaften Einlagerung von Oseltamivir gestellt.

Die Antwort der Bundesregierung lautete damals: "Da die Daten der Cochrane-Untersuchung (aus dem Jahr 2012, Anm. d. Red.) die derzeitige positive Nutzen/Risiko-Bewertung für Tamiflu® nicht beeinflussen, sind die Kriterien, die zur Auswahl des Arzneimittels Tamiflu® für einen Einsatz im Rahmen einer Pandemie geführt haben, nach wie vor als unverändert anzusehen." Diese Haltung muss jetzt wohl überdacht werden.

(Mitarbeit: nös)

[12.04.2014, 21:08:05]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
Zweifel an der Wissenschaftlichkeit des Vorgehens?
Die 1. BMJ-Publikation "Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments" (BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2545) vom 10.4.2014 stammt von Tom Jefferson, Mark Jones, Peter Doshi, Elizabeth A Spencer, Igho Onakpoya und Carl J Heneghan.

Die 2. BMJ-Publikation "Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments" (BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2547) vom 10.4.2014 stammt von Carl J Heneghan, Igho Onakpoya, Matthew Thompson, Helen D Cohen, Elizabeth A Spencer, Mark Jones und Tom Jefferson.

Zu 1.:
Von 23 Literaturangaben beziehen sich 13 auf konkrete Autoren, 10 stammen von Institutionen. Bei 7 Literaturangaben ist die Autorenschaft nahezu identisch mit der hier vorliegenden BMJ-Indexpublikation. In keinem Fall wird eine Placebo-kontrolliert, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte (RCT)-Studie zu Oseltamivir zitiert oder diskutiert. Die gesamte BMJ-Publikation bleibt auf der Meta-Ebene von zitierten Metaanalysen. Interessanterweise kam die Literaturstelle Nr. 13 von Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. "Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis." BMJ2009;339:b5106 zu für Oseltamivir u n d Zanamivir überraschend p o s i t i v e n Ergebnissen ["The efficacy of oral oseltamivir against symptomatic laboratory confirmed influenza was 61% (risk ratio 0.39, 95% confidence interval 0.18 to 0.85) at 75 mg daily and 73% (0.27, 0.11 to 0.67) at 150 mg daily. Inhaled zanamivir 10 mg daily was 62% efficacious (0.38, 0.17 to 0.85). Oseltamivir for postexposure prophylaxis had an efficacy of 58% (95% confidence interval 15% to 79%) and 84% (49% to 95%) in two trials of households."]. Dieser Widerspruch wird von den Autoren selbst n i c h t angesprochen.

Zu 2.:
Von 21 Literaturangaben beziehen sich 5 auf Institutionen und 16 auf konkrete Autoren. Bei 5 Literaturangaben ist die Autorenschaft nahezu identisch mit der hier vorliegenden BMJ-Indexpublikation. Hier ist die Literaturstelle Nr. 1 von Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. "Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis." BMJ2009;339:b5106" identisch mit der zu 1. genannten BMJ-Publikation mit den für Oseltamivir u n d Zanamivir überraschend p o s i t i v e n Ergebnissen.
Literaturstelle Nr. 10 ist übrigens die unter 1. genannte BMJ-Originalarbeit der Autorenschaft, die sich zwar ausschließlich auf Oseltamivir beziehen will, aber dennoch bei der Zanamivir-Studie Erwähnung findet.

Jetzt mögen mich manche Cochrane-Bewunderer und -Verehrer verfluchen: Aber m. E. ist eine meta-analytische Metaebenen-Analyse von Metaanalysen kein wissenschaftlich legitimiertes Vorgehen. Wenn nicht konkrete Placebo-kontrollierte, randomisierte RCT-Studien zur Wirksamkeit/Nichtwirksamkeit von Neuraminidasehemmern vorgelegt, kritisch analysiert und kontrovers diskutiert werden, sind diese beiden BMJ-Publikationen nicht mehr als ein Sturm im Wasserglas. Denn was, bitteschön, sollen wir denn tun, wenn der nächste akute Influenza-Fall in der Praxis vor uns steht? Und was mit ungeimpften, direkten Kontaktpersonen machen? Mein jüngster Sohn hatte vor einigen Jahren mit definitiver Influenzainfektion Tamiflu® bekommen und war nach 2,5 Tagen vollständig abgeheilt.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund zum Beitrag »
[12.04.2014, 18:02:57]
Dr. Aita Gerhard-Sommerfeld 
Wirksamkeit Tamiflu
Ich habe eigene Beobachtungen zur Wirksamkeit von Taniflu gemacht. Meine Tochter war an Influenza erkrankt und ihr kleiner Bruder hatte sich angesteckt. Da wir auf Grund der Diagnose bei meiner Tochter relativ sicher waren, dass es sich auch bei ihm um Influenza handelte, gaben wir innerhalb der ersten 12 Stunden nach Auftauchen der ersten Symptome Tamiflu. Innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung war das Fieber verschwunden und nach einem halben Tag war mein Sohn wieder völlig genesen - es war für mich medizinisch gesehen höchst beeindruckend.
Ich denke, dass die schnelle Diagnose der Knackpunkt bei der Wirksamkeit von Tamiflu ist. Meist sind bis zur sicheren Diagnosestellung schon Tage vergangen. Das mag die Wirksamkeit dann deutlich herabsetzen. zum Beitrag »

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