Forschung und Praxis, 21.11.2005

Erste Erfolge mit Immuntherapie bei hepatozellulären Karzinomen

Auch Hemmung der Angiogenese wird weiter erforscht

Für Patienten mit fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinomen (HCC) gibt es bislang keinen Therapiestandard. Die Karzinomzellen sind weitgehend resistent gegen Zytostatika, die Ansprechraten liegen nur für wenige Substanzen über zehn Prozent, so daß sich eine systemische Chemotherapie bislang nicht durchgesetzt hat. Die durchschnittliche Überlebenszeit bei Diagnose eines nicht-resezierbaren HCC liegt unter sechs Monaten. Hoffnung setzt man nun auf neue Therapien wie die Immuntherapie oder die Angiogenese-Hemmung.

Nicola Siegmund-Schultze

Großes hepatozelluläres Karzinom (HCC) bei einer Patientin mit Zirrhose nach Hepatitis B. Das Innere der Raumforderung ist echokomplex (Mosaikmuster) und somit typisch für ein HCC. Foto: Falk Foundation

Strategien, mit denen künftig bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC das Tumorwachstum gebremst werden könnte, hat in Berlin Dr. Marcus Schuchmann von der Uniklinik Mainz vorgestellt: zum Beispiel die Immuntherapie und die Hemmung der Gefäßneubildung (Angiogenese).

Die Angiogenese läßt sich durch Hemmung des Gefäßwachstumsfaktors VEGF (vascular endothelial growth factor) und des Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Systems unterbinden. Ein Hemmer von VEGF ist Bevacizumab.

Schuchmann stellte die Daten von zwei Bevacizumab-Studien vor, die bei der diesjährigen Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Orlando präsentiert worden waren: In einer Phase-II-Studie haben 27 Patienten mit metastasiertem HCC eine Kombination aus Bevacizumab, Gemcitabin und Oxaliplatin erhalten. Bei zwölf Patienten kam es zu einer deutlichen Absenkung des HCC-Tumormarkers Alpha-Fetoprotein, der Tumordurchblutung und des Tumorvolumens.

In der zweiten Studie erhielten 13 Patienten mit nicht-resezierbarem HCC und teilweise rascher Tumorprogression Bevacizumab als Monotherapie. Bei elf von ihnen stabilisierte sich die Erkrankung zumindest vorübergehend, das heißt wenigstens für vier Monate. Bei einem Kranken hielt die Stabilisierung zum Zeitpunkt der Datenanalyse schon 12,7 Monate an. Diese ersten Studienergebnisse deuten, so Schuchmann, darauf hin, daß VEGF-Hemmer einen krankheitsmodifizierenden Effekt haben könnten.

Auch Thalidomid wirkt der Gefäßneubildung entgegen, indem es die Aktivität von VEGF und Tumornekrosefaktor (TNF-α) hemmt, die Expression von COX-2 unterdrückt und die Proliferation von T-Zellen induziert. Eine Phase-II-Studie habe ergeben, daß Thalidomid, kombiniert mit Epirubicin, bei etwa einem Drittel von 19 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HCC die Krankheit für im Mittel sechs Monate stabilisierte (Oncologist 10, 2005, 392).

Damit wirke die Kombination nicht sehr viel besser als jede dieser Substanzen alleine. Obwohl die Angiogenese im HCC hoch und das Konzept der Angiogenese-Hemmung vielversprechend sei, müßten weitere, neue Substanzkombinationen erprobt werden, resümierte Schuchmann.

Impfung mit tumorspezifisch aktivierten dendritischen Zellen

Dagegen läßt sich mit der richtigen Starthilfe das Immunsystem offenbar doch gegen HCC-Zellen aktivieren. Als das am meisten erfolgversprechende Prinzip unter den Immuntherapien bei HCC bezeichnete Schuchmann die autologe Impfung der Patienten mit tumorspezifisch aktivierten dendritischen Zellen. Diese präsentieren nach Inkubation mit Tumorlysaten dem Immunsystem offenbar effektiv Tumorantigene.

Einen klinischen Erfolg hat zum Beispiel eine taiwanesische Arbeitsgruppe erzielt (J Immunotherapy 28, 2005, 5): 31 Patienten mit fortgeschrittenem HCC wurden dendritische Zellen aus dem peripheren Blut entnommen. Diese wurden mit autologem Tumorlysat inkubiert. Die so aktivierten Zellen bekam eine Patientengruppe als intravenöse Infusionen fünfmal in wöchentlichen Abständen, die zweite Gruppe erhielt zusätzlich zu den fünf Infusionen kontinuierlich monatliche Boosterungen mit den Zellen.

In der Gruppe mit den Boosterungen lag die Ein-Jahres-Überlebensrate bei 63 Prozent, insgesamt überlebten 40 Prozent der 31 Patienten durchschnittlich ein Jahr. Verglichen mit historischen Überlebensraten sehen die Forscher einen klaren Überlebensvorteil für die Gruppe der immuntherapierten und immer wieder geboosterten Patienten.

Ebenfalls ein therapeutischer Effekt mit einer Immuntherapie wurde bei HCC-Patienten im frühen Krankheitsstadium nach Tumorresektion erzielt: 19 Patienten wurde vier bis sechs Wochen nach der Op dreimal im Abstand von jeweils zwei Wochen autologes Tumorlysat zusammen mit Interleukin-2 und dem Wachstumsfaktor GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen koloniestimulierender Faktor) injiziert; 22 Probanden erhielten keine Immuntherapie. In dieser Kontrollgruppe bekamen innerhalb von zwölf Monaten 60 Prozent ein Rezidiv, in der Verumgruppe waren es nur 26 Prozent.

Die Immuntherapie sei damit ein aussichtsreiches Konzept für die Behandlung sowohl von Patienten mit fortgeschrittenem HCC als auch mit resezierbarem Tumor, bei denen es gelte, ein Rezidiv zu verhindern.

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