Ärzte Zeitung, 08.05.2006

Mit Gen-Chips läßt sich Erfolg von Chemotherapien vorhersagen

Bestimmte Genmuster von Krebszellen deuten auf eine Zytostatika-Resistenz / Tumoren können Medikamente gezielt aus ihren Zellen pumpen

BERLIN (ugr). Eines der größten Probleme der Krebstherapie ist die Resistenz von Tumoren gegen Zytostatika. Wann ein Tumor gegen eine Substanz resistent wird, läßt sich mit Gen-Chips ermitteln.

Professor Gerhard Ehninger von der Uniklinik Dresden.

Professor Manfred Dietel aus Berlin. Fotos (2): ugr

Bio-Chips seien Meilensteine auf dem Weg zu einer individuellen Chemotherapie, sagte Professor Manfred Dietel von der Charité beim Deutschen Krebskongreß in Berlin.

Die Chemoresistenz ist multifaktoriell und noch nicht in allen Einzelheiten geklärt, wie der Pathologe berichtete: "Tumorzellen verfügen über mehrere Möglichkeiten, Angriffe von außen abzuwehren." Eine dieser Möglichkeiten ist eine Pumpe, die Zytostatika aus den Zellen schleust.

Solche Pumpen sitzen in der Membran und werden von einem Eiweiß, dem P-Glykoprotein, angeschaltet. Je länger Zytostatika verabreicht werden, desto mehr P-Glykoproteine werden von den Tumorzellen produziert, und desto effektiver arbeiten die Pumpen in den Zellwänden.

Hinzu kommt, daß die Medikamente einen starken Selektionsdruck auf die Tumorzellen ausüben. Wiederholte Mutationen sind die Folge, und mit jeder Zellteilung entstehen besonders bösartige und widerstandsfähige Zellen. Die nachwachsenden Zellen benötigen kaum noch Sauerstoff und lassen sich nicht in den programmierten Zelltod treiben. "Die Chemotherapie verpufft dann wirkungslos", so Professor Gerhard Ehninger von der Uniklinik Dresden.

Die Tumoren entwickeln noch weitere Möglichkeiten, sich vor toxischen Medikamenten zu schützen: So sind sie in der Lage, in die Zellen eingedrungene Zytostatika abzukapseln und zu verhindern, daß die Substanzen zum Zellkern vordringen. Auch können sie Enzyme wie Topoisomerasen so stark aktivieren, daß die Medikamente unschädlich gemacht, mit dem Urin ausgeschieden oder in der Leber abgebaut werden.

Tumorzellen reparieren Schäden im Erbgut sehr rasch

Darüber hinaus arbeiten die DNA-Reparaturmechanismen in den Tumorzellen schneller als im gesunden Organismus: So werden von den Zellgiften verursachte Schäden an der Erbsubstanz der Krebszellen oft in kürzester Zeit behoben, der Tumor kann anschließend ungestört weiterwachsen.

"Jeder Patient reagiert auf ein Medikament anders. Mit mehreren Testverfahren können wir jetzt bereits vor der Behandlung sehr sicher feststellen, welche Chemotherapie sich für welchen Patienten eignet", erläuterte Ehninger. Bei Tumoren in der Gynäkologie, etwa Ovarialkarzinomen, haben sich spezielle Sensitivitätstests bewährt.

Therapie richtet sich nach dem Ergebnis der Gewebekultur

Dabei werden Gewebeproben aus dem Tumor mit verschiedenen Zytostatika infiltriert. Nach einigen Tagen im Brutschrank läßt sich an den Kulturen ablesen, ob und wie stark sie auf die jeweiligen Medikamente reagieren - danach wird die Therapie-Empfehlung ausgerichtet.

Die Aussagekraft von Gen-Chips, auch als Mikroarrays bezeichnet, untersucht derzeit die Europäische Krebsstudienorganisation EORTC bei 5000 Brustkrebspatientinnen. Die Wissenschaftler hoffen, aus mehreren zehntausend Genen Muster ablesen zu können, aus denen sich mit hoher Wahrscheinlichkeit die Wirksamkeit einer Chemotherapie vorhersagen läßt. Erste Ergebnisse werden in fünf Jahren erwartet.

Pathologen schauen Zellen bei der Resistenzentwicklung zu

An der Charité in Berlin schauen Pathologen den Tumorzellen gewissermaßen beim Erlernen der Resistenz zu. "In jeder chemosensitiven Zell-Linie können wir in von vier bis sechs Wochen eine Resistenz induzieren", sagte Dietel. Mit DNA-Chips habe man die einzelnen Stadien analysiert und dabei Genmuster identifiziert, die für ein Nicht-Ansprechen auf Zytostatika besonders typisch waren.

Bei Mamma- und Ovarialkarzinomen konnte so mit fast 80prozentiger Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden, ob bestimmte Substanzen anschlagen. Noch müsse die Technik verfeinert werden, so Dietel. Doch "wir wären einen Riesenschritt weiter, wenn wir Patienten Zytostatika ersparen könnten, weil wir mit hoher Wahrscheinlichkeit wissen, daß sie bei ihnen sowieso nicht wirken".

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