Forschung und Praxis, 02.05.2006

Eine Option bei unzureichender Analgesie: Wechsel des Opioids

Schmerztherapie ist bei fortgeschrittener Krebserkrankung meist bis zum Tod nötig

Schmerzen gehören zu den häufigsten Begleitsymptomen einer Tumorerkrankung. Die Angst vor unerträglichen Schmerzen ist in der Öffentlichkeit eine der meistgenannten Befürchtungen im Zusammenhang mit Krebs. Das zeigt sich auch in der Diskussion um die Legalisierung der Sterbehilfe, in der unerträgliche Schmerzen immer wieder als Begründung für Euthanasie angeführt werden. Eine ausreichende Schmerzlinderung kann jedoch bei fast allen Tumorpatienten erreicht werden.

Lukas Radbruch und Frank Elsner

Professor Lukas Radbruch aus Aachen: Durchbruchschmerzen, die vor der nächsten Dosis auftreten, sind oft Zeichen einer nicht ausreichenden Dosierung des Analgetikums - die Gesamtdosis sollte hier entsprechend erhöht werden. Foto: privat

Unter den körperlichen Beschwerden, die Krebspatienten beeinträchtigen und deren Lebensqualität verringern, stehen Schmerzen an erster Stelle. Bereits zum Zeitpunkt der Tumordiagnose leiden 43 Prozent der Betroffenen unter Schmerzen, in fortgeschrittenen Krankheitsstadien sind es dann mehr als 80 Prozent.

Die Einschätzung der Schmerzintensität erfolgt nach Angaben der Patienten anhand von visuellen, verbalen oder numerischen Rangskalen. Diese Skalen sind einfach in ihrer Handhabung und können von den meisten Patienten selbständig beantwortet werden.

Die verbalen und numerischen Skalen ermöglichen auch die Erhebung durch den Arzt, wenn ein Patient nicht fähig ist, die Skala selbst anzukreuzen. Eine Fremdeinschätzung der Schmerzstärke durch Pflegepersonal, Ärzte oder Angehörige ist sinnvoll, wenn eine Einschätzung des Patienten selbst nicht möglich ist.

Grundlage der Tumorschmerztherapie sind die Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO-Stufenschema). So sollten

  • Patienten mit Tumorschmerzen eine symptomatische Schmerztherapie in erster Linie mit Analgetika erhalten,
  • Analgetika vor allem nicht-invasiv, also oral oder transdermal, appliziert werden,
  • Analgetika als Dauermedikation mit festen Einnahmezeiten - und nicht nur nach Bedarf - gegeben werden,
  • Analgetika entsprechend der Schmerzstärke und der Vorbehandlung ausgewählt werden,
  • Koanalgetika oder adjuvante Medikamente bei entsprechender Indikation zusätzlich zu den Analgetika gegeben werden. Zudem sollte
  • die Schmerztherapie an individuelle Bedürfnisse der Patienten angepaßt werden, und
  • der Therapieerfolg kontrolliert werden. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Medikation sollte der Therapieplan entsprechend angepaßt werden.

Die orale Therapie ist einfach und läßt den Patienten ein hohes Maß an Unabhängigkeit. Eine Alternative besonders für Patienten mit Schluckstörungen oder gastrointestinalen Symptomen, die die Tabletteneinnahme erschweren, sind retardierte orale Lösungen (z. B. mit Morphin oder Levomethadon) oder die transdermalen Therapiesysteme (Fentanyl, Buprenorphin).

Äquivalenzdosierungen von Opioiden
Opioid
Umrechnungsfaktor
(Opioid : Morphin)
Initiale Tagesdosis*
Morphin
1
60 mg
Oxycodon
1/2
30 mg
Hydromorphon
1/(5-7,5)
8 mg
Fentanyl
1/100
0,6 mg
Buprenorphin
1/(40-50)
1,2 mg
L-Methadon
1/(4-20)
15 mg
*Anhaltswert bei Umstellung von einer Vortherapie mit einem Stufe-2-Opioid
Quelle: Radbruch, Elsner, Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Ein Opioidwechsel in äquipotenter Dosierung sollte bei unzureichender Analgesie oder intolerablen Nebenwirkungen erwogen werden.

Die Therapie sollte nach einem Plan mit festen Einnahmezeiten der Schmerzmittel erfolgen. Nur wenige Patienten, bei denen vereinzelte Schmerzattacken mit längeren schmerzfreien Intervallen wechseln, kommen ausschließlich mit einer analgetischen Bedarfsmedikation aus. Patienten mit Dauerschmerzen benötigen eine Dauertherapie.

Die Applikationsintervalle der Analgetika müssen der Kinetik der Medikamente angepaßt werden. Die Wirkdauer von retardiertem Morphin beträgt zum Beispiel acht bis zwölf Stunden, die Substanz muß also zwei- bis dreimal täglich verordnet werden.

Bei einigen Patienten hält die Schmerzlinderung nicht bis zum Ende des empfohlenen Applikationsintervalls an, so daß vor der nächsten Dosis Durchbruchschmerzen auftreten. Dies ist oft ein Zeichen einer nicht ausreichenden Dosierung des Analgetikums - die Gesamtdosis sollte hier entsprechend erhöht werden.

Die Wahl der Analgetika richtet sich nach dem WHO-Stufenschema. Dieses Stufenschema ist aber nicht als strenge Abfolge zu sehen, nach der die einzelnen Stufen der Reihe nach durchlaufen werden müssen. Für Patienten mit starken Tumorschmerzen ist es sinnvoll, die Therapie gleich mit Opioiden der Stufe 3 zu beginnen.

Auf Stufe 1 können bei leichten Tumorschmerzen nicht-steroidale Antiphlogistika oder Metamizol (etwa Novalgin®) eingesetzt werden. Die Coxibe Celecoxib (Celebrex®) und Etoricoxib (Arcoxia®) haben ein geringeres gastrointestinales Risiko. Das langfristig erhöhte kardiale Risiko wäre bei Palliativpatienten von geringerer Bedeutung.

Orale Opioid-Langzeittherapie immer mit Retardpräparaten

Mäßig bis starke Schmerzen können nach Stufe 2 mit Tilidin / Naloxon (etwa Valoron® N retard), Tramadol (etwa Tramal® long) oder Dihydrocodein (DHC Mundipharma®) gelindert werden.

Bei starken bis stärksten Tumorschmerzen wird von der WHO der Einsatz von Opioiden der Stufe 3 empfohlen. Substanzen mit langer Wirkungsdauer sind Buprenorphin, Fentanyl, Hydromorphon, Levomethadon, Morphin und Oxycodon.

Mit Morphin liegen die meisten Erfahrungen für die orale, systemische und rückenmarksnahe Anwendung vor. Es ist in mehreren Applikationsformen verfügbar. Die Therapie sollte mit Dosierungen von 30 - 60 mg / Tag begonnen werden. Bei unzureichender Linderung wird die Dosis alle zwei oder drei Tage um 30 bis 50 Prozent erhöht. Bei einzelnen Patienten können Tagesdosierungen von mehr als 1000 mg erforderlich werden.

Oxycodon (Oxygesic®) und Hydromorphon (Palladon® retard) sind orale Alternativen zu Morphin mit ähnlichem Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum. Retardiertes Oxycodon hat eine biphasische Freisetzung: Einer initial schnellen Freisetzungsphase folgt die retardierte Freisetzung der zweiten Phase.

Levomethadon wird in Deutschland selten als erstes Opioid der WHO-Stufe 3 angewendet, es wird eher beim Opioidwechsel eingesetzt. Bei der Umstellung von Morphin auf Levomethadon richtet sich der Umrechnungsfaktor nach der Höhe der Vormedikation und kann zwischen 4:1 und 20:1 schwanken.

In der Regel wird eine niedrige Bolusdosis von 2,5 - 5 mg Levomethadon alle vier Stunden verabreicht, bis eine ausreichende Schmerzlinderung erreicht wird. Die Bolusdosis kann bei ausbleibendem Erfolg in den folgenden Tagen erhöht werden. Infolge der extrem schwankenden Eliminationshalbwertszeit von Levomethadon von bis zu 100 Stunden besteht die Gefahr der Kumulation, so daß die Levomethadondosis nach einigen Tagen wieder reduziert werden sollte.

Wichtige Koanalgetika in der Tumorschmerztherapie
Indikation Substanz Beispiel Tagesdosis
Neuropathische, brennende Schmerzen
Antidepressiva Amitriptylin
Doxepin
10 - 75 mg
10 - 50 mg

Neuropathische,
einschießende Schmerzen

Antikonvulsiva

Carbamazepin
Gabapentin
Pregabalin

300 - 1600 mg
300 - 2700 mg
300 - 600 mg

Neuropathische Schmerzen

Antiarrhythmika

Lidocain
Mexiletin

0,1 mg / kg / h oder
300 - 900 mg / Tag

Knochenschmerzen
(Osteolyse, Osteoporose)

Bisphosphonate

Ibandronat
Pamidronat
Zoledronat

2 mg alle 4 Wochen
60 mg alle 4 Wochen
4 mg alle 4 Wochen

Schmerzen durch peritumoröses Ödem Kortikosteroide Dexamethason 8 - 24 mg, nach wenigen Tagen schrittweise Dosisreduktion
Quelle: Radbruch, Elsner, Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Die zusätzlich zu Analgetika eingesetzten Koanalgetika können bei speziellen Schmerzsyndromen, etwa neuropathischen oder Knochenschmerzen, eine weitere Schmerzreduktion bewirken.

Eine Option für die transdermale Therapie ist das Fentanyl-Matrixpflaster (Durogesic® SMAT). Die transdermale Permeation wird durch das niedrige Molekulargewicht und die ausreichende Lipidlöslichkeit der Substanz erleichtert. Nach der ersten Applikation bildet sich innerhalb eines Tages ein konstanter Serumspiegel.

Ein Matrixpflaster gibt über 72 Stunden wirksame Fentanylmengen ab. Nach dem Entfernen liegen die Eliminationshalbwertszeiten bei 13 bis 25 Stunden, da aus dem intrakutanen Depot weiterhin Fentanyl abgegeben wird. Mit den fünf erhältlichen Pflastern werden Dosierungen von 12,5 µg, 25 µg, 50 µg, 75 µg und 100 µg pro Stunde freigesetzt - dies entspricht Tagesdosierungen von 0,3 bis 2,4 mg.

Die andere transdermale Option ist Buprenorphin als Matrixpflaster (Transtec®), das in drei Dosisstärken angeboten wird. Die Pflaster setzen 35 µg, 52,5 µg oder 70 µg des Opioids pro Stunde frei, was Tagesdosierungen von 0,8 bis 1,6 mg entspricht. Wie beim Fentanyl-Pflaster können auch mehrere Buprenorphin-Pflaster miteinander kombiniert werden.

Sowohl für Fentanyl als auch für Buprenorphin wurden positive Erfahrungen von Patienten berichtet, die direkt von Stufe-2-Opioiden auf die transdermale Therapie umgestellt worden sind.

Schnellwirksames Opioid gegen Durchbruchschmerzen

Je mehr sich die Schmerztherapie auf retardierte Applikationsformen stützt, desto wichtiger wird die Verordnung einer Bedarfsmedikation zusätzlich zur Dauertherapie. Denn Durchbruchschmerzen bei ausreichender Linderung der Dauerschmerzen werden von mehr als der Hälfte der Patienten angegeben. Bei der oralen Bedarfstherapie sollte bevorzugt die gleiche Substanz wie für die Dauermedikation gewählt werden, also

  • schnell freisetzendes Morphin als Tropfen (etwa Morphin Merck Tropfen) oder Tabletten (Sevredol®) als Zusatzmedikation zur retardierten Morphin- oder Oxycodon-Dauermedikation,
  • nicht-retardiertes Hydromorphon (Palladon® Hartkapseln) bei Dauertherapie mit retardiertem Hydromorphon,
  • sublinguales Buprenorphin (Temgesic®) als Zusatzmedikation zum Buprenorphin-Pflaster und
  • mukosales Fentanylcitrat (Actiq®) bei Therapie mit dem Fentanyl-Pflaster.

Ein Opioidwechsel in äquipotenter Dosierung sollte bei unzureichender Schmerzlinderung oder intolerablen Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Dabei scheint es nicht wesentlich zu sein, mit welchem Opioid vor und nach dem Wechsel behandelt wird.

Ein Opioidwechsel ist jedoch nur eine der möglichen Strategien. Eine andere ist, den Applikationsweg zu ändern, was ebenfalls zu besserer Effizienz und Reduktion von Nebenwirkungen führen kann.

Zusätzliche Schmerzlinderung durch Koanalgetika

Die zusätzlich zu Analgetika eingesetzten Koanalgetika können bei speziellen Schmerzsyndromen, etwa neuropathischen Schmerzen, zu einer weiteren Schmerzreduktion führen. Zu den Koanalgetika gehören

  • Antikonvulsiva wie Carbamazepin (etwa Tegretal®), Gabapentin (etwa Neurontin®) und Pregabalin (Lyrica®),
  • trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin (etwa Saroten®), Clomipramin (etwa Anafranil®) oder Doxepin (etwa Aponal®),
  • Kortikoide wie Dexamethason (etwa Fortecortin®),
  • Bisphosphonate und
  • Benzodiazepine.

Nur selten lassen sich durch Koanalgetika allein die Schmerzen ausreichend lindern. Meist werden sie in Kombination mit Nichtopioiden und Opioiden, also auf allen drei Stufen des WHO-Schemas, angewandt.

Invasive Therapieverfahren nur, wenn es anders nicht geht

Die subkutane Applikation von Analgetika ist eine einfache Alternative, wenn eine orale oder transdermale Therapie nicht möglich ist. Über eine an Bauch oder Oberschenkel angelegte Infusionsnadel können bis zu sieben Tage lang Bolusinjektionen von Opioiden oder kontinuierliche Applikationen über Medikamentenpumpen erfolgen. Die Gabe von 5 - 10 mg Morphin alle vier Stunden und zusätzlich bei Bedarf kann auch von den Angehörigen leicht erlernt und in der häuslichen Betreuung fortgesetzt werden.

Die intravenöse Zufuhr bietet im Vergleich zum subkutanen Weg nur wenig Vorteile und sollte auf Patienten beschränkt bleiben, bei denen der intravenöse Zugang aus anderer Indikation angelegt und genutzt wird, etwa zur parenteralen Ernährung über einen intravenösen Katheter.

Die rückenmarksnahe Analgetikatherapie sollte den Patienten vorbehalten werden, die unter der systemischen Therapie über intolerable Nebenwirkungen und eine unzureichende Wirksamkeit berichten und bei denen ein Opioidwechsel erfolglos geblieben ist.

FAZIT

Eine ausreichende Schmerzlinderung kann nach einfachen Richtlinien bei fast allen Tumorpatienten erreicht werden. Die orale oder transdermale Therapie läßt den Patienten viel Unabhängigkeit. Außer der Dauermedikation sollte eine Bedarfsmedikation zur Verfügung gestellt werden, da die meisten Patienten zusätzlich zu den Dauerschmerzen auch Schmerzspitzen angeben.

Prof. Dr. Lukas Radbruch, PD Dr. Frank Elsner, Klinik für Palliativmedizin, Klinikum der RWTH Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen, Tel.: 0241 / 80 80 880, Fax: 80 3380 880, E-Mail: lradbruch@ukaachen.de

Schmerztherapie am Lebensende muß täglich kontrolliert werden

In fortgeschrittenen Tumorstadien leiden 80 bis 90 Prozent der Patienten unter Schmerzen. Trotz aller Fortschritte in der Schmerztherapie erhält ein großer Teil von ihnen keine zufriedenstellende Schmerztherapie. Selbst wenn eine solche Therapie eingeleitet wurde, wird sie in den letzten Lebenswochen (Terminalphase) nicht konsequent fortgeführt.

Zunehmende Sedierung, Verwirrung oder Luftnot führt häufig dazu, daß Zahl und Dosierung von Analgetika reduziert werden oder eine Opioidtherapie beendet wird, ohne daß versucht wird zu differenzieren, ob die Symptome Nebenwirkungen der Therapie oder Begleitsymptome der Grunderkrankung bei abnehmendem Allgemeinzustand sind.

Meist muß die Schmerztherapie bis zum Tod der Patienten fortgesetzt werden. Der Bedarf an Analgetika in den letzten Lebenswochen kann nur schlecht abgeschätzt werden. Bei einigen Patienten sinkt der Bedarf infolge der nachlassenden Organfunktion, so daß die Dosis verringert werden muß. Andere benötigen bei Schmerz-Exazerbation deutliche Dosissteigerungen. Die Analgetika können bei vielen Patienten weiterhin oral, gegebenenfalls transdermal, appliziert werden. Bei den übrigen Patienten ist die subkutane Applikation eine Alternative.

Schmerzlinderung und Nebenwirkungen der Therapie müssen bei diesen Patienten engmaschig kontrolliert werden, das heißt mindestens einmal täglich. Der behandelnde Kollege muß bereit sein, die Dosis nötigenfalls auch täglich anzupassen. (Radbruch, Elsner)

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