Ärzte Zeitung, 17.12.2007

Krebsmittel revidieren Fehlregulation von Genen

Chemische Veränderung der DNA beeinflusst die Genaktivität / Beteiligte Enzyme sind begehrtes Ziel der Pharmakologen

DÜSSELDORF (nsi). Zu den erfolgversprechendsten neuen Ansätzen für die spezifische Krebstherapie gehören Substanzen, die die Methylierung von Genen, also das Anheften von Methylgruppen, regulieren. Zwei solcher Substanzen sind in den USA jetzt für die Behandlung bei Myelodysplastischem Syndrom zugelassen worden.

Über diesen neuen Therapieansatz hat Privatdozent Oliver Galm von der Uniklinik Aachen beim Medica-Kongress in Düsseldorf berichtet. Epigenetische Veränderung ist das Stichwort für diese neue Anti-Krebs-Strategie, die nicht auf pathologische DNA-Mutationen abzielt, sondern auf die Feinarbeit nach einer Zellteilung.

Denn damit Gene zur richtigen Zeit am richtigen Ort aktiv sind, bedarf es Feinabstimmungen der Genregulierung. Ein Mechanismus dafür ist das Anheften von Methylgruppen - kleinen Kohlenwasserstoff-Verbindungen - an Gene und das Entfernen, und dies ist auch bei der Krebsentstehung von Bedeutung. Das Anheften und Entfernen besorgen Enzyme: die DNA-Methyltransferasen, kurz mit DNMT bezeichnet

Kohlenwasserstoff-Kappen hemmen tumorsuppressive Gene.

Sitzen viele Methylgruppen auf der DNA eines Gens, dann gelangen Enzyme nicht an das Erbgut, die den Bauplan für die Eiweißsynthese ablesen; das Gen ist zeitweise stummgeschaltet. Werden die Methylgruppen abgenommen, ist die Bahn wieder frei, um die Proteinsynthese in Gang zu setzen. Bösartige Tumoren können dadurch entstehen, dass zu viele Methyl-Kappen auf der DNA sitzen und so tumorunterdrückende Gene blockieren. Schon jetzt wird der Methylierungsgrad bestimmter Gene als diagnostischer Marker für die Malignität verwendet.

Für die Therapie beim Myelodysplastischen Syndrom hat die Food and Drug Administration die DNMT-Hemmer 5-Azacytidin (Vidaza™) und 5-Aza-2-Desoxy-Cytidin (Dacogen™) zugelassen. Beide Substanzen haben ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit geringer Myelotoxizität und wenigen nicht-hämatologischen, unerwünschten Wirkungen. DNMT-Hemmer können offenbar schützende Gene sogar wieder anschalten.

Eine vielversprechende Perspektive wird auch in der gleichzeitigen Anwendung anderer epigenetischer Modifikatoren gesehen, den Histondeacetylasen (HDAC). Die Enzyme entfernen Acetylgruppen von Histonen, den für die DNA-Verpackung erforderlichen Proteinen. Dadurch wird ebenfalls die Transkription beeinflusst. DNMT und HDAC-Hemmer werden bereits klinisch geprüft.

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