Rätsel um Imatinib-Resistenz gelöst
Forscher haben einen neuen Mechanismus entdeckt, wie Krebszellen bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) Imatinib-resistent werden. Das könnte künftige Therapiestrategien beeinflussen.
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Blastenkrise einer chronisch myeloischen Leukämie (CML).
© Stacy Howard / CDC
MARBURG (ple). Marburger Ärzte analysierten Knochenmarkzellen von CML-Patienten mit einer guten molekularen Remission (MMR), die in ihrem Erbgut das krebsauslösende Gen BCR-ABL trugen.
Die Ärzte um Professor Andreas Burchert vom Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie der Philipps-Universität Marburg stellten fest, dass diese Zellen Imatinib erstaunlicherweise eher widerstehen, wenn sie nur geringe Mengen des BCR-ABL-Proteins synthetisieren, als wenn dessen Konzentration hoch ist: Sie überleben den Imatinib-Angriff nicht nur nach einer Langzeittherapie, sondern bereits drei Monate nach Imatinib-Therapie (Blood 2011; online 12. November).
Warum verringerte BCR-ABL-Mengen für Imatinib-Resistenz sorgen, ist noch unklar. Überlebende Zellen sind offenbar genetisch stabiler. Und: Trotz der geringen BCR-ABL-Synthese sind die Krebszellen noch von diesem onkogenen Signalübertragungsweg abhängig.
Unkontrollierte Zellteilung
Imatinib hemmt bekanntlich die Aktivität jenes Enzyms, einer Tyrosinkinase, deren Bauplan im BCR-ABL-Gen abgelegt ist. Folge der Aktivität dieses Enzyms ist die unkontrollierte Zellteilung. Mitunter können Krebszellen jedoch resistent dagegen werden, sodass es zu Rückfällen kommt.
"Die biologischen und genetischen Kennzeichen überlebender Krebszellen sind bislang weitgehend unbestimmt geblieben", wird Burchert in einer Mitteilung der Universität in Marburg zitiert.
Die Forscher fanden zum einen heraus, dass eine Behandlung mit Imatinib die Zahl jener Krebszellen vermindert, die das BCR-ABL-Protein synthetisieren. Vor allem aber: Die überlebenden Zellen wiesen weniger BCR-ABL-Genprodukte auf als Zellen zum Zeitpunkt der ersten Leukämie-Diagnose.
Niedrige BCR-ABL-Syntheserate in Zellen sprach weniger auf Imatinib an
Die Wissenschaftler gingen diesem Befund experimentell weiter auf den Grund, indem sie Knochenmarkzellen von Mäusen genetisch so veränderten, dass sie nur wenig BCR-ABL-Moleküle synthetisierten. Tatsächlich sprachen die veränderten Zellen weniger auf Imatinib an als Zellen mit hoher BCR-ABL-Syntheserate.
"Unsere Befunde könnten Bedeutung für künftige Behandlungsstrategien bei chronischer myeloischer Leukämie haben", wird Burchert in der Mitteilung zitiert .
BCR steht für "break point cluster region", ABL für "Abelson" als Hinweis auf das "Abelson Leukaemia Virus ". Das Gen für das Enzym BCR-ABL entsteht aus der Fusion der Gene BCR auf Chromosom 22 und ABL auf Chromosom 9. Imatinib und andere Tyrosinkinase-Hemmer binden an eine bestimmte Stelle des Eiweißmoleküls und hemmen so die Aktivität dieses Enzyms.
