Antagonisten des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs

LUGANO. Der B-Zell-Rezeptor ist für einen Großteil der Non-Hodgkin-Lymphome (einschließlich der CLL) kennzeichnend: Seine Aktivierung, deren Ursprung noch nicht ganz klar ist, bestimmt die proliferative Aktivität der Lymphomzellen.

Der vom B-Zell-Rezeptor ausgehende zelluläre Signalübertragungsweg ist deshalb besonders gut untersucht, und diese Arbeiten haben zu spektakulären neuen Therapieansätzen geführt.

Bestätigt wurden auf dem 12-ICML in Lugano mit einem längeren Follow-up bereits bekannte Daten zur Wirksamkeit von Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs bei der CLL mit einer Deletion 17p bzw. einer Mutation des p53-Tumorsuppressor-Gens. Es gelingt nur sehr selten, diese Patienten mit den konventionellen Therapien in eine (meist nur kurzfristige) Remission zu bringen.

In der Phase-II-Studie, die Dr. Adrian Wiestner, Leiter des Laboratory of Lymphoid Malignancies am National Heard, Blood and Lung Institute in Bethesda, MD/USA, vorstellte, wurden 29 solcher Patienten (15 bislang unbehandelte, 14 mit rezidivierter bzw. refraktärer Erkrankung) mit Ibrutinib behandelt, einem Inhibitor der Bruton´s Tyrosinkinase (Btk), eines wichtigen Enzyms im B-Zell-Rezeptor-Signalweg (12-ICML 2013, Abstr. #008).

Die Substanz war sehr gut verträglich, es gab keinen nebenwirkungsbedingten Therapieabbruch. In allen Kompartimenten - Blut, Milz, Knochenmark, Lymphknoten - sprach die Erkrankung bei einem Großteil der Patienten an, insbesondere ging auch der Anteil der Zellen mit del(17p) deutlich zurück.

Bei einigen Patienten war im Knochenmark eine komplette Remission zu verzeichnen. Die progressionsfreie Überlebensrate lag sowohl bei den therapienaiven als auch bei der rezidivierten/refraktären Patienten nach 15 Monaten bei deutlich über 80 Prozent. Diese Daten sind sehr überzeugend, und speziell für diese Patientengruppe wird eine Zulassung von Ibrutinib in den USA in Kürze erwartet.

Auch Daten zum follikulären Lymphom

Eine weitere interessante neue Substanz ist Idelalisib, ein Inhibitor der Phosphoinositol-3-Kinase d (PI3Kd), die ebenfalls am B-Zell-Rezeptor-Signalweg beteiligt ist. Idelalisib zeigt ungefähr die gleiche Aktivität wie Ibrutinib und erreicht ebenfalls hohe Ansprechraten und lange Remissionen.

Neben der CLL gab es hier auch Daten zum follikulären Lymphom, wo für eine Studie Patienten rekrutiert wurden, die sowohl gegen Rituximab als auch gegen Alkylanzien refraktär waren und für die es derzeit ebenfalls keine sinnvollen therapeutischen Optionen gibt.

Hier wurde in einer internationalen Phase-II-Studie, die Professor Gilles Salles, Lyon, Frankreich vorstellte, Idelalisib in Monotherapie gegeben (12-ICML 2013; Abstr. #064bis).

Überraschenderweise kam es dabei zu einem erneuten Ansprechen der refraktären Erkrankung bei 50,4 Prozent der Patienten und einer Krankheitsstabilisierung bei weiteren 40 Prozent- bei einer medianen progressionsfreien Überlebenszeit von 11,4 Monaten.

Auch diese Ergebnisse sind sehr ermutigend, so Salles, und die weitere Entwicklung wird hier vermutlich in Richtung einer Kombination mit Chemotherapie gehen, um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden.