State of the Art in der Therapie von Patientinnen mit Brustkrebs

Katja Gauger, Uta Euler et al.

Heutzutage erkrankt in den westlichen Industrienationen nahezu jede zehnte Frau im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom. Zur Früherkennung wird außer der regelmäßigen Selbstuntersuchung der Brust* ab dem 40. Lebensjahr eine jährliche Mammographie empfohlen. Viele Krankenkassen übernehmen die Kosten jedoch erst ab dem 50. Lebensjahr.

Zusätzlich laufende Screeningprogramme sollen möglichst viele Frauen erreichen und bei der Früherkennung von Brustkrebs helfen. Suspekte Herdbefunde sollten in jedem Fall histologisch abgeklärt werden. Ist die Diagnose eines invasiven Mammakarzinoms gesichert, stehen verschiedene Therapieoptionen zur Wahl, die individuell auf die einzelne Patientin zugeschnitten sein müssen (individualized therapy).

* z. B. nach der Mamma-Care® Methode, Info: 089 / 41404596

Neoadjuvante Therapie

Die primär systemische ("neoadjuvante") Therapie - appliziert vor der Operation - ist bei lokal weit fortgeschrittenem Brustkrebs und inflammatorischem Mammakarzinom mittlerweile die Therapie der Wahl. Retrospektive Analysen haben gezeigt, daß durch die Reduktion des Tumors nicht nur die Rate der brusterhaltenden Therapien verbessert werden konnte, sondern das Ansprechen auf die systemische Therapie mit dem krankheitsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben korreliert.

Durch diese In-vivo-Chemosensibilitätstestung kann das Therapieansprechen zeitnah evaluiert und durch prädiktive Faktoren vorhergesagt werden. Grundsätzlich sprechen Hormonrezeptor-negative Tumoren auf eine Chemotherapie besser an als Hormonrezeptor-positive Karzinome. Auf dem Gebiet der Genetik sind Methoden wie RNA-Expressionsprofile mittels Mikroarray und Geneprofiling vielversprechende Ansätze.

Eine primär systemische Chemotherapie bei Patientinnen mit primär operablen Mammakarzinomen ist vor allem dann eine Alternative, wenn die Brust erhalten werden soll, dies aber ohne vorherige Chemotherapie nicht erreicht werden kann.

Operative Therapie

Bei der operativen Therapie bieten sich prinzipiell drei Vorgehensweisen an:

• eine brusterhaltende Therapie mit Axilladissektion und Strahlentherapie, gegebenenfalls kombiniert mit plastisch chirurgischen Eingriffen,
• eine modifiziert radikale Mastektomie oder
• die modifiziert radikale Mastektomie mit simultanem oder sekundärem Wiederaufbau der Brust.

Ist der Tumor kleiner als zwei bis drei Zentimeter, besteht die Möglichkeit einer Sentinel-Node-Biopsie. Hierbei wird der Wächterlymphknoten, das heißt der erstdrainierende Lymphknoten in der Axilla identifiziert, entfernt und untersucht. Er würde im Falle einer axillären Lymphknotenbeteiligung zuerst befallen werden. Mit diesem Eingriff soll geklärt werden, bei welchen Patienten die Entnahme weiterer Lymphknoten notwendig ist.

Eine intraoperative Bestrahlung (IORT) ist momentan nur unter Studienbedingungen möglich.

Adjuvante Chemotherapie

Ziel der adjuvanten Chemotherapie ist es, unterstützend zur Operation und zur Strahlentherapie kleine Tumorreste oder Mikrometastasen, die klinisch apparativ und histologisch nicht nachzuweisen sind, einzudämmen. Als Standard einer prätherapeutischen Staginguntersuchung sollten Lungenröntgen, Oberbauchsonographie und Knochenszintigramm, ggf. auch andere Untersuchungsmethoden wie Computer- oder Kernspintomographie im Einzelfall erfolgen.

Die Indikation zur adjuvanten Therapie sollte unter Berücksichtigung des individuellen Metastasenrisikos erfolgen. Um die Therapieplanung zu erleichtern, stehen Programme zur Risikoabschätzung wie www.adjuvantonline.com zur Verfügung.

Der Nodalstatus ist ein guter Prognosefaktor

Schon früh wurde mit der Suche nach Prognosefaktoren begonnen, die eine Abschätzung des individuellen Risikos der Patientin ermöglichen. Hierbei hat der Nodalstatus den größten Stellenwert. Bei axillären Lymphknotenmetastasen ist das Metastasierungsrisiko als hoch einzustufen, so daß eine adjuvante Therapie unumgänglich ist. Bei nodal-negativen Patientinnen wird die Therapieentscheidung weitgehend von den Faktoren Tumorgröße, Grading (Malignitätsgrad) und Rezeptorstatus abhängig gemacht.

Als weitere Risikofaktoren werden seit der Konsensuskonferenz in St. Gallen 2005 auch die vaskuläre Invasion und die HER2-Überexpression diskutiert. Die Tumorproteolysefaktoren uPA (Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ) und dessen Hemmer PAI-1 erweisen sich als prädiktiv für ein hohes Rezidivrisiko und für ein überdurchschnittliches Ansprechen auf eine Chemotherapie. Bei Patienten mit nodal-negativem Mammakarzinom können sie die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie unterstützen.

In der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialist’s Cooperative Group (EBCTCG), konnte bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor ein kleiner, aber statistisch signifikanter Vorteil - etwa vier Prozent absolute Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und Gesamtüberlebens nach zehn Jahren - durch anthrazyklinhaltige Chemotherapien im Vergleich zu nicht anthrazyklinhaltigen Schemata gezeigt werden.

Eine adjuvante anthrazyklinhaltige Polychemotherapie, am besten in einer Dreierkombination mit FE₁₀₀C (5-FU 500 mg / m², Epirubicin 100 mg / m², Cyclophosphamid 500 mg / m²) für sechs Zyklen dreiwöchentlich ist als Standard anzustreben.

Als möglicher neuer Standard wird seit einigen Jahren die Kombination mit einem Taxan wie Paclitaxel (Taxol®) oder Docetaxel (Taxotere®) zur anthrazyklinhaltigen Chemotherapie diskutiert. Neue Daten aus der PACS 01-Studie, in der ein anthrazyklinhaltiger Standardarm mit sechs Zyklen FE₁₀₀C im Vergleich zu drei Zyklen FE₁₀₀C, gefolgt von drei Zyklen Docetaxel geprüft wurde, zeigen, daß das Gesamtüberleben bei nodal-positiven Patientinnen im taxanhaltigen Arm signifikant (p = 0,0013) verlängert werden konnte.

Docetaxel ist seit Februar dieses Jahres EU-weit - kombiniert mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC- oder als sequentielle Therapie mit FE₁₀₀C gefolgt von Docetaxel) - auch zur adjuvanten Therapie von Frauen mit operablem Brustkrebs mit Lymphknotenbefall zugelassen.

Die dosisdichte und dosisintensivierte Chemotherapie mit ETC (Epirubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid) alle zwei Wochen hat bei nodal-positiven Patientinnen einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu einer taxanhaltigen Standardtherapie alle drei Wochen nach 28 Monaten ergeben und wird weiter überprüft (z. B. GAIN-Studie, German Adjuvant Intergroup Node-positive Study).

Endokrine Therapie

Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom sollte in der adjuvanten Situation zu einer endokrinen Therapie geraten werden. Diese wird alleine oder sequentiell nach einer Chemotherapie appliziert.

Für Patientinnen in der Prämenopause sollte vorzugsweise eine chemo-endokrine Therapie gewählt werden, bei der Tamoxifen 20 mg / Tag über fünf Jahre im Anschluß an die Chemotherapie die Standardtherapie darstellt. Zusätzlich kann ein GnRH-Analogon (Gonadotropin-Releasing-Hormon) wie Goserelin s.c. (Zoladex®) alle vier Wochen (< 40 Jahre) oder alternativ alle drei Monate Leuprorelinacetat (Trenantone®) für zwei bis fünf Jahre appliziert werden.

In der Prämenopause haben Aromatasehemmstoffe keine Zulassung, da bisher keine Daten existieren. Sie sollten daher nur in Therapiestudien verabreicht werden.

Prinzipiell endokrine Therapie nur bei positiven Hormonrezeptoren

Etwa 80 Prozent der Patientinnen nach der Menopause weisen hormon-sensitive Mammakarzinome auf, die gut auf eine endokrine Therapie ansprechen. Prinzipiell sollte jedoch nur bei positiven Hormonrezeptoren therapiert werden. Bei Fehlen der Rezeptoren ist eine endokrine Therapie erwiesenermaßen nicht von Vorteil.

Bei Frauen in der Postmenopause ist in der adjuvanten Situation nach wie vor das Antiöstrogen Tamoxifen (20 mg / Tag) über fünf Jahre eine gute Therapieoption, wenn Kontraindikationen fehlen. Eine Therapie über fünf Jahre hinaus bringt allerdings keinen zusätzlichen Überlebensvorteil. Weiterhin sollten bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen in der Postmenopause Aromatasehemmer Bestandteil der Hormontherapie sein.

Anastrozol (Arimidex®) ist zugelassen zur Ersttherapie bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen Tamoxifen, wie thromboembolische und kardiale Ereignisse in der Anamnese. In der ATAC-Studie (Arimidex®, Tamoxifen Alone or in Combination) zeigt sich ein signifikanter Benefit für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen für das krankheitsfreie Überleben. Allerdings konnte bisher kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Auch für Letrozol (Femara®) gibt es jetzt erste Hinweise, daß sich der Aromatasehemmer als adjuvante Ersttherapie bei Patienten mit Mamma-Ca eignet.

Aromatasehemmer eignen sich offenbar auch gut als weiterführende Therapie: Letrozol wurde erst Anfang dieses Jahres zur erweiterten adjuvanten Behandlung bei Brustkrebs im Anschluß an eine Tamoxifen-Therapie zugelassen. In der MA17-Studie zeigte der Aromatasehemmer bei nodal-positiven Patientinnen nach einer fünfjährigen Tamoxifen-Behandlung einen Überlebensvorteil.

Auch sprechen Daten aus der IES- (Intergroup Exemestane) und ARNO-Studie (Arimidex®-Nolvadex®) für einen Vorteil in Hinblick auf das rezidivfreie Überleben, wenn nach zwei bis drei Jahren bis zum Abschluß der fünf Jahre von Tamoxifen auf Exemestan (Aromasin®), respektive Anastrozol umgestellt wird. In der metastasierten Situation kann auch der Östrogenrezeptorantagonist Fulvestrant (Faslodex®) eingesetzt werden. Alle Optionen sollten mit den Patientinnen individuell besprochen werden.

Die Entwicklung zielgerichteter Therapien wird vorangetrieben

Außer der individuell abgestimmten Therapie werden seit Jahren mehrere tumorbiologische Faktoren erforscht und entsprechend zielgerichtete Therapien entwickelt. Ein wichtiges Beispiel ist die Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren HER1 (EGFR), HER2, HER3 und HER4, eine Untergruppe der transmembranären Tyrosinkinase-Hemmer. Sie kommen physiologischerweise in den meisten Geweben vor und regulieren - vor allem während der Embryogenese - Zellwachstum und -proliferation. Aus dieser Familie ist HER2 das bisher am besten erforschte und für die Therapie zugängliche Protein. Es wird in etwa 20 bis 30 Prozent aller invasiven Mammakarzinome überexprimiert und bietet einen Angriffspunkt für den monoklonalen, humanisierten Mausantikörper Trastuzumab (Herceptin®).

Die HER2-Expression im Tumorgewebe kann anhand des in der Klinik üblichen standardisierten HercepTest® der Firma DAKO bestimmt werden. Mit Hilfe dieses immunhistochemischen Tests kann die HER2-Expression auf der Zelloberfläche in 0, 1+, 2+ und 3+ festgelegt werden. Hier empfiehlt es sich, die Diagnostik in einem möglichst großen Zentrum vornehmen zu lassen, da eine gewisse Routine die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse des Tests deutlich erhöht. Ein DAKO-Score von 3+ entspricht einer Überexpression, 0 und 1+ stehen für HER2 negativ. Bei einem Score von 2+ muß ein zusätzlicher Test (Fluorescence in situ Hybridisierung), der zu etwa 25 Prozent eine Überexpression auf genetischer Ebene feststellen kann, als weiterführende Diagnostik angeschlossen werden.

Trastuzumab bei HER2-Überexpression

Bei HER2-Überexpression ist Trastuzumab bei Patientinnen mit metastasiertem Mamma-Ca zur einmal wöchentlichen Therapie zugelassen. Als First-Line-Therapie sollte Trastuzumab mit Docetaxel oder Paclitaxel kombiniert werden, als Second- oder Third-Line ist es auch als Monotherapie zugelassen. Allerdings stellt sich im Falle der Progression unter einer Kombinationstherapie die Frage, ob man beide Therapien abbrechen sollte und im klassischen Sinne mit einem anderen Zytostatikum beginnen oder die Trastuzumab-Therapie parallel fortführen sollte.

Diese Frage soll in der Studie Time Beyond Progression (TBP) geklärt werden. Hier werden Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor Anthrazykline, Taxane und Trastuzumab erhalten haben, entweder mit Capecitabin (Xeloda®) alleine oder in Kombination mit Trastuzumab behandelt.

Für die adjuvante Situation ist Trastuzumab noch nicht zugelassen. Bis Ende 2005 werden aber aus der weltweiten HERA-Studie (Herceptin® Adjuvant Trial) Ergebnisse erwartet, die hoffentlich über einen Nutzen in der Adjuvanz Aufschluß geben.

In Phase-II-Studien werden weitere Medikamente wie Lapatinib, ein oraler Tyrosinkinase-Hemmer, geprüft.

Die in Deutschland als Empfehlung geltenden Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie (AGO) sind unter www.ago-online.org abrufbar. Die endgültige Fassung der Leitlinien der Konsensuskonferenz in St. Gallen 2005 als Publikation im Journal of Clinical Oncology muß abgewartet werden, bevor weitere international anerkannte Standards festgelegt werden. Zudem muß dann diskutiert werden, inwiefern diese Standards auf Deutschland übertragbar sind.

Dr. Uta Euler, Katja Gauger, Amina Willems, Dr. Bettina Brunner, Dr. Stefan Paepke, Prof. Nadia Harbeck, Frauenklinik, Klinikum rechts der Isar, Ismaninger Straße 22, 81675 München, Tel.: 089 / 4140-6658, Fax: -4846