Blockade von CDK4/6 als neue Option

KOPENHAGEN. Für die Erstlinientherapie bei metastasiertem Hormonrezeptor(HR)-positiven Mammakarzinoms ist ein Aromatasehemmer Standard. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass sich die Therapieergebnisse durch Kombination mit zielgerichteten Substanzen weiter verbessern lassen. So führte die Addition des CDK4/6("cyclin-dependent kinases 4 and 6")-Inhibitors Ribociclib zu Letrozol in der Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie MONALEESA-2 zu einer 44-prozentigen Reduktion des Progressionsrisikos im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie.

Wie Professor Gabriel Hortobagyi, MD Anderson Cancer Center, Houston, bei der Jahrestagung der European Society for Clinical Oncology (ESMO) 2016 in Kopenhagen erläuterte, wird die Progression im Zellzyklus von der G1- in die S-Phase durch den Cyclin/CDK-Komplex reguliert. Bei vielen Mammakarzinomen der Subtypen Luminal A und B ist eine gesteigerte CDK4/6-Aktivität nachweisbar. Sie ist mit einer endokrinen Resistenz assoziiert, sodass sich hier ein sinnvoller therapeutischer Angriffspunkt bietet.

Ribociclib hatte in einer Phase-I-Studie bei nicht vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem HR-positivem Brustkrebs in Kombination mit Letrozol bereits eine beachtliche Aktivität gezeigt. In MONALEESA-2 wurde diese Kombination als Erstlinientherapie bei 668 postmenopausalen Patientinnen im direkten Vergleich mit Letrozol allein untersucht.

Bereits bei der ersten vorzeitig durchgeführten Interimsanalyse nach 15,3-monatigem Follow-up habe die Studie ihren primären Endpunkt erreicht, berichtete Hortobagyi: Nur mit Letrozol behandelte Patientinnen lebten median 14,7 Monate ohne Progress, während der Median des progressionsfreien Überlebens im Kombinationsarm noch nicht erreicht ist. Der Unterschied zwischen beiden Therapiegruppen entspricht einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um relativ 44  Prozent (Hazard Ratio 0,556).

Nach 18 Monaten lebten noch 42,2  Prozent der mit Letrozol, aber 63  Prozent der kombiniert behandelten Patientinnen ohne Progress. Von der Ribociclib-Addition profitierten Patientinnen aller analysierten Subgruppen unabhängig von Alter, Performancestatus, Metastasenlokalisation und vorheriger (neo-) adjuvanter Therapie. Die Ansprechrate stieg von 28 Prozent im Monotherapie-Arm auf 41 Prozent, die klinische Benefitrate von 72 Prozent auf 80 Prozent. Die Daten zum Gesamtüberleben sind bislang noch nicht beurteilbar.

Hämatologische Nebenwirkungen waren unter der Kombination erwartungsgemäß erheblich häufiger als unter Letrozol allein. Hortobagyi bezeichnete die Neutropenie jedoch als unkompliziert, asymptomatisch und durch Dosismodifikationen einfach zu handhaben. Febrile Neutropenien waren mit einer Rate von 1,5 Prozent sehr selten. Nicht hämatologische Nebenwirkungen wie Diarrhö, Erbrechen und Leberwerterhöhungen waren meist leicht und auch gut zu kontrollieren.