Ärzte Zeitung online, 24.12.2013

Biomarker-Test

Erfolg von Antidepressiva vorhersagbar

In der Psychiatrie werden dringend Prädiktoren gesucht, die einen Therapieerfolg vorhersagen. Offenbar eignet sich hierzu der Methylierungsstatus bestimmter Gene.

Von Thomas Müller

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Schlechte Stimmung: Womöglich könnten Biomarker anzeigen, ob Antidepressiva anschlagen würden.

© Klaus Rose

BERLIN. Je früher Patienten mit einer Depression in Remission gelangen, umso besser ist die Prognose. Umgekehrt gilt: Je mehr Behandlungsschritte ein Patient benötigt, um wieder fröhlich zu werden, umso höher ist die Rückfallrate, und mit jedem Rückfall steigt die Wahrscheinlichkeit für weitere Episoden.

Damit ein solcher Teufelskreis gar nicht entsteht, wäre es wichtig, von Beginn an mit der jeweils wirksamsten Therapie zu behandeln.

Darauf hat Helge Frieling, Professor für molekulare Psychiatrie an der Medizinischen Hochschule Hannover, beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) in Berlin hingewiesen.

Doch wie können Ärzte erkennen, ob ein Patient am besten auf eine Psychotherapie, ein bestimmtes Antidepressivum oder eine Elektrokrampftherapie anspricht? Bislang haben Ärzte nur wenig in der Hand, um treffsichere Entscheidungen zu fällen. Zuverlässige Biomarker fehlen.

Methylierung als epigenetischer Marker

Auf der Suche nach geeigneten Prädiktoren lohne sich ein Blick in die Onkologie, so Frieling. Dort arbeiten Ärzte schon länger an Methoden, den Therapieerfolg bei einzelnen Patienten vorherzusagen.

So hängt der Behandlungserfolg mancher Tumoren auch von der Methylierung der DNA ab. Die Methylierung fungiert hier als epigenetischer Schalter, mit dem bestimmte Gene reversibel deaktiviert werden. Sie führt zu einer Verdichtung des Chromatins, was in der Regel die Transkription des Gens blockiert.

Klinisch bedeutsam ist dieser Mechanismus etwa bei Glioblastomen: Patienten mit einem methylierten Promotor des DNA-Reparaturproteins MGMT* leben unter der Standardtherapie doppelt so lange wie solche mit nicht-methyliertem Promotor.

Ein ähnlicher Mechanismus, so Frieling, sei inzwischen auch bei der Antidepressiva-Therapie entdeckt worden. Entscheidend ist hier offenbar der Methylierungsstatus des Promotors für den Wachstumsfaktor BDNF*.

Forschern war zunächst aufgefallen, dass der BDNF-Plasmaspiegel bei Patienten, die auf eine antidepressive Therapie ansprechen, im Laufe der Therapie kontinuierlich steigt, nicht so bei Non-Respondern: Hier bleibt der Spiegel konstant niedrig. Insgesamt scheinen die BDNF-Spiegel bei Depressiven erniedrigt zu sein, bei einer erfolgreichen Therapie normalisieren sie sich wieder.

Antidepressiva aktivieren Wachstumsfaktor trotz Blockade

Wie sich herausstellte, sind bestimmte Regionen im Promotor für das BDNF-Gen bei den meisten Depressiven deutlich stärker methyliert als bei Gesunden, aber auch deutlich stärker als bei den Non-Respondern. Anders ausgedrückt: Patienten mit einem unmethyliertem Promotor haben offenbar eine andere Art von Depression und reagieren nicht auf Antidepressiva.

Für sie wäre es natürlich besser, wenn man sie von Beginn an mit anderen Methoden behandeln würde, da sie auch von einem Wechsel auf ein anderes Antidepressivum nicht zu profitieren scheinen.

Frieling nannte ein Quotenverhältnis (Odds-Ratio) von 12 für einen speziellen Bereich, der Methylierung an Position CpG 87 im Promotorbereich für das Exon IV. Fehlt die Methylierung an dieser Stelle, ist das Verhältnis von Non-Respondern zu Respondern zwölfmal höher als bei Methylierern, das gleiche Verhältnis gilt für die Remissionsraten.

Eine fehlende Methylierung an Position CpG 87 scheint also ein guter Biomarker für das Therapieversagen unter Antidepressiva zu sein.

Solche Erkenntnisse werfen natürlich einige Fragen auf. Was hat BDNF mit Depression zu tun, und warum reagieren Nicht-Methylierer offenbar auf keines der mehr als zwei Duzend unterschiedlichen Antidepressiva?

Diese Fragen lassen sich noch nicht alle beantworten. Von BDNF weiß man zumindest, das der Wachstumsfaktor Nervenzellen erhält und ihre Neubildung fördert. Auf welche Weise ein Mangel an BDNF eine Depression begünstigt, ist aber noch weitgehend unklar.

Immerhin konnten Frieling und sein Team einige Mechanismen entschlüsseln, über die Antidepressiva zur Erhöhung der BDNF-Spiegel führen (Molecular Psychiatry 2013; online 14 Mai). So scheinen monaminerge Arzneien über intrazelluläre Prozesse eine Reihe von Transkriptionsfaktoren zu aktivieren, die eine Genexpression von BDNF trotz Methylierung ermöglichen.

Als Folge wird mehr BDNF produziert, die Serumwerte steigen. Haben Nicht-Methylierer niedrige Serumwerte, liegt es offenbar nicht am blockierten BDNF-Promotor. Daher nützt bei ihnen auch eine Therapie nichts, die eine solche Blockade aufhebt.

Was auch immer der genaue Mechanismus sein mag - jedenfalls lasse sich damit das "Resistenzpotenzial" von Depressiven gut erkennen, sagte Frieling.

MGMT: O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase
BDNF: Brain-derived neurotrophic factor

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