Ärzte Zeitung, 11.04.2014

Depression

Neue Ansätze für die Therapie

Ein gezielter Eingriff in das glutamaterge System könnte Depressionen viel schneller lindern als bisherige Antidepressiva. Darauf deuten Experimente mit dem Anästhetikum Ketamin.

Von Thomas Müller

WIESBADEN. Noch immer ist die Depressionstherapie sehr unbefriedigend: Ein großer Teil der Patienten spricht auf die bisherigen Mittel nicht ausreichend oder erst spät an. Daran könnten neue Ansätze etwas ändern. Beim Psychiatrie Update stellte Professor Dieter Braus neue Erkenntnisse zum Anästhetikum Ketamin vor.

Mit Ketamin-Infusionen gelingt es oft binnen Stunden, Schwerkranke aus der Depression zu holen - SSRI und ähnliche Substanzen brauchen dafür Wochen.

In einer Studie mit schwer Depressiven ging der Wert auf der Montgomery-Åsberg-Depressionsskala nach Ketamin-Infusion an einem Tag im Schnitt um 50 Prozent zurück (von 30 auf 15 Punkte), sagte der Psychiater von den Dr. Horst-Schmidt-Kliniken in Wiesbaden.

Allerdings ist Ketamin kein praxistaugliches Antidepressivum - es muss infundiert werden und hat viele Nebenwirkungen. Sie reichen von dissoziativen Rauschzuständen bis zu motorischer Unruhe, Übelkeit und Erbrechen.

Interessant ist jedoch die antidepressive Wirkweise über das glutamaterge System. Gelänge es, diese mit weniger riskanten Substanzen nachzuahmen, wäre das vielleicht ein Fortschritt bei Depressionen.

Die antidepressive Wirkweise von Ketamin ist einigermaßen gut verstanden. Bei Depressiven ist das AMPA-Rezeptor-vermittelte glutamaterge System geschwächt. Dieses ist für die synaptische Plastizität in vielen Hirnregionen wichtig, darunter vor allem auch im Hippocampus und im Kleinhirn.

Zudem scheint das AMPA-System direkter und schneller die Ausschüttung des Wachstumsfaktors BDNF zu stimulieren, als dies bei einer Kaskade über SSRI und Trizyklika der Fall ist. BDNF ist wiederum ein Marker für den Therapierfolg: Je stärker die BDNF-Spiegel steigen, umso besser sprechen die Patienten an.

Erfolg mit 5-HT2C-Hemmer

Bei Depression scheinen nun Stressoren das AMPA-System zu unterdrücken. Blockiert Ketamin den NMDA-Rezeptor, löst sich die AMPA-Blockade.

Es gibt aber offenbar noch andere Wege, um das AMPA-System in Schwung zu bringen. Und hier kommen Serotonin-Rezeptoren ins Spiel. So scheint Stress über die Aktivierung des Rezeptortyps 1B das AMPA-System zu bremsen.

Dem könnten selektive 5-HT1B-Blocker entgegenwirken. Ebenfalls einbezogen ist der 5-HT2C-Rezeptor, der unter anderem von LSD aktiviert wird und sich ebenfalls dem AMPA-System entgegenstellt.

Hier wird die Sache etwas komplizierter, aber auch erhellender: SSRI stimulieren in der Anfangsphase über unspezifisch erhöhte Serotoninspiegel auch den 5-HT2C-Rezeptor. Unruhe, Ängstlichkeit und Suizidalität, wie sie zu Beginn einer SSRI-Therapie oft auftreten, werden zum Teil auf diese 5-HT2C-Überaktivität zurückgeführt.

Als Folge werden die Rezeptoren langsam heruntergefahren, die SSRI-Nebenwirkungen gehen zurück und das AMPA-System setzt sich stärker durch als zuvor. Dies kann erklären, weshalb SSRI ein bis zwei Wochen bis zum antidepressiven Effekt benötigen - und weshalb eine direkte 2C-Blockade schneller wirken müsste. Zumindest in Tierversuchen, so Braus, hatten 5-HT2C-Hemmer in der Tat eine ähnlich schnelle und gute Wirkung auf das AMPA-System wie Ketamin.

Mit Agomelatin, so der Psychiater, ist sogar schon ein 5-HT2C-Hemmer zur Depressionstherapie zugelassen, allerdings spielt die 2C-Blockade hier eher eine Nebenrolle. Die Hauptwirkung der Substanz wird auf die Modulation melatonerger Rezeptoren zurückgeführt.

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