Ärzte Zeitung online, 17.10.2013

Neurodegenerative Erkrankungen

Proteinvergiftung im Gehirn

Ob Alzheimer, Parkinson, ALS, CJK oder frontotemporale Demenz: Viele neurodegenerative Erkrankungen zeigen überraschende Gemeinsamkeiten. Sie können sich offenbar sogar gegenseitig begünstigen.

Von Thomas Müller

Proteinvergiftung im Gehirn

Ein Scheibchen des menschlichen Hirns: Um Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer zu verstehen, sollten sich Forscher nicht zu sehr auf einzelne Molekül-Rezeptoren-Interaktionen fokusieren.

© Bernd Wüstneck / dpa Ärzte

DRESDEN. Gibt es einen gemeinsamen Mechanismus bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen?

Offenbar schon. Bei den meisten dieser Krankheiten finden sich fehlgefaltete Proteine, die im Gehirn verklumpen, wobei diese Aggregate zunächst in einer begrenzten Hirnregion auftreten, von der aus sie sich sukzessive auf das restliche Gehirn ausbreiten.

Nach neuen Daten fördern einige der Proteine sogar die Aggregation anderer Eiweiße: Parkinson könnte demnach auch Alzheimer auslösen.

Professor Konrad Beyreuther, Molekularbiologe und Mitentdecker des BSE-Erregers, warnte daher auf dem DGN-Kongress in Dresden vor einer zu engen Fokussierung auf einzelne Molekül-Rezeptoren-Interaktionen, wenn es darum geht, Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer zu verstehen.

Er sieht vielmehr eine Art schleichende "Proteinvergiftung im Gehirn" am Werk oder genauer: eine sich ausbreitende Zerstörung der Maschinerie, die Proteine korrekt faltet.

Defekte in der RNA-Verarbeitung?

Möglicherweise sind Defekte in der RNA-Verarbeitung der Auslöser solche Fehlfaltungen. Bei Alzheimerpatienten, so der Hirnforscher von der Universität Heidelberg, werden 1,5% der mRNA im Nervensystem nicht richtig prozessiert.

Der Anteil ist damit 50% höher als bei Kontrollpersonen ohne Demenz. Möglicherweise könne das gestörte RNA-Splicing zur Bildung von Proteinen mit einem hohen Beta-Faltblatt-Anteil führen, die leicht verklumpen und ihresgleichen in pathogene Formen umwandeln.

Beyreuther erläuterte die Folgen anhand einiger Beispiele. So weiß man durch Arbeiten des Neuroanatomen Professor Heiko Braak und anderer Forscher, dass sich Alpha-Synuclein-Aggregate bei Parkinson über das enterale und limbische Nervensystem schließlich in motorische Bereiche ausbreiten können.

Entsprechend treten Obstipation, Riechstörungen und Depressionen schon lange vor den Kardinalsymptomen Akinese, Rigor und Tremor auf. Die Ausbreitung funktioniert dabei offenbar ähnlich wie bei Prion-Erkrankungen: Die Aggregate wandern über Synapsen in Nachbar-Neurone und induzieren auch dort eine Verklumpung. Erreichen sie schließlich limbische und neokortikale Regionen, dann sei dies nach aktuellen Daten ein Hinweis auf eine beginnende Demenz.

Synuclein induziert Tau-Aggregation

Wie Tierversuche zeigen, passieren hierbei mitunter überraschende Dinge. Injiziert man Mäusen Alpha-Synuclein, Beta-Amyloid oder Tau, dann lässt sich eine autokatalytische Ausbreitung der jeweiligen Aggregate beobachten.

Doch nicht nur das: Im Parkinson-Mausmodell verklumpt nach Alpha-Synuclein-Inokulation auch Tau-Protein. Beyreuther spricht hier von "Cross-Seeding".

Er vermutet, dass in ähnlicher Weise auch Beta-Amyloid verklumpt, wenn sich die Parkinson-Aggregate im Kortex ausbreiten: Damit lasse sich möglicherweise erklären, weshalb etwa die Hälfte der Parkinsonpatienten auch massiv Amyloidplaques und Taufibrillen bilden, sodass sie auch die pathologischen Kriterien für eine Alzheimerkrankheit erfüllen.

Doch offenbar passiert dies nicht bei allen, und auch dafür scheint es eine Erklärung zu geben: Die Proteinaggregate bilden ähnlich wie Prion-Proteine unterschiedliche Stämme.

Sie unterscheiden sich in der Größe der Fibrillen und im Aggregationsmuster. In den Tierversuchen gelang das Cross-Seeding mit einigen Alpha-Synuclein-Stämmen hervorragend, mit anderen dagegen kaum.

Unterschiedliche Stämme, so Beyreuther, findet man auch beim Alzheimerprotein Beta-Amyloid: Bei manchen Menschen haben die Fibrillen im gesamten Gehirn einen Durchmesser von 8 nm, bei andern von 11 nm. "Das hat enorme Konsequenzen für die Therapie", sagte der Hirnforscher.

Es reiche wohl nicht, Therapien gegen Beta-Amyloid allgemein zu entwickeln, im Prinzip müsse man über individualisierte Verfahren Wirkstoffe oder Antikörper gegen die jeweiligen Stämme produzieren.

Ähnliche Prozesse scheint es auch bei Krankheiten wie ALS und Frontotemporaler Demenz (FTD) zu geben. Wie Professor Albert Ludolph vom Uniklinikum Ulm berichtete, finden Forscher nicht nur zunehmend symptomatische Überlappungen.

Bei beiden Krankheiten sind Aggregate des Proteins TDP-43 von Bedeutung. Ob die Patienten primär eine FTD oder eine ALS entwickeln, hängt offenbar auch davon ab, wie und wo sich dieses Protein im Gehirn ausbreitet.

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