Ärzte Zeitung, 26.10.2010

Regierung lobt Mamma-Screening als "Goldstandard"

BERLIN (fst). Die Bundesregierung bekennt sich ausdrücklich zum flächendeckenden Mammografie-Screening in Deutschland.

Das Mammografie-Screening sei "derzeit Goldstandard in der Brustkrebsfrüherkennung", heißt es in der Antwort auf eine parlamentarische Anfrage der Grünen im Bundestag. Die Effektivität des Screenings, die Brustkrebssterblichkeit bei Frauen im Alter zwischen 50 bis 69 Jahren zu senken, sei "durch sechs randomisierte Studien nachgewiesen".

Skeptisch zeigt sich die Regierung mit Blick auf Ergebnisse der Versorgungsstudie des Nordic Cochrane Centres in Dänemark. Dort habe das Screening binnen einer Dekade keine positiven Effekte gezeigt.

Allerdings warnt das Gesundheitsministerium, eine Generalisierbarkeit der Ergebnisse auf Gesundheitssysteme anderer Länder sei "nur eingeschränkt möglich". Die Wirksamkeit des deutschen Programms - die Frage also, ob die Mortalität tatsächlich sinkt -soll in einer Studie untersucht werden, die im kommenden Jahr startet.

Kritisch bewertet die Regierung das sogenannte "graue" Screening, bei dem nicht klar ist, ob es sich tatsächlich um eine kurative Untersuchung handelt. Die Zahl der kurativen Mammografien, in denen die "grauen" Screenings enthalten sind, sei seit 2005 leicht gesunken, "jedoch nicht in dem Maße wie erwartet", moniert die Regierung.

"Graues" Screening sei ein rechtlich "unzulässiges Vorgehen, zumal in diesen Fällen keine medizinische Indikation vorliegt.

Die Teilnahmerate am Screening beträgt zur Zeit bundesweit 54 Prozent, die Gesamtkosten für die GKV beliefen sich 2008 auf 155 Millionen Euro.

[27.10.2010, 23:00:16]
Dr. Nabil Deeb 
Moderne Mammadiagnostik und –therapie up 2 date !!!




Modern breast diagnosis and treatment up 2 date !


Moderne Mammadiagnostik und –therapie up 2 date :-


Mammographie :-

Basis zur Durchführung einer mammographischen Untersuchung in 2 Ebenen (cranio-caudal und oblique).

Es hat sich gezeigt, dass mit MIDEST (Mammographic Density Estimation) eine zuverlässige Beurteilung der Mammadichte möglich ist, wobei die Sensitivität (Entdeckungsrate an Mammakarzinomen) der Mammographie bei fettreichen Mammae bei 88,2% und sehr dichten Mammae bei 62,2% liegt.

Die Strahlendosis wird mit 8mSv/Untersuchung angenommen (2mGy/Aufnahme, zwei Aufnahmen beidseitig pro Untersuchung) .

Kleinste Mammakarzinome werden nahezu ausschließlich durch die Mammographie entdeckt.

Die Treffsicherheit der Mammographie für Mammakarzinome < 1 cm liegt bei ca. 70 %.

Unter dem Begriff DCIS wird eine Gruppe histologisch und prognostisch heterogener nicht invasiver Karzinome zusammengefasst. Seine Entdeckung ist mit dem zunehmenden Einsatz der Mammographie angestiegen, im Mammographiescreening beträgt der Anteil der DCIS an allen diagnostizierten malignen Prozessen bis zu 25%. Leitsymptom der DCIS sind Mikroverkalkungen.

Daher ist die Mammographie wegweisende bildgebende Methode. Nur sie erlaubt die Analyse der Mikroverkalkungen .

Die digitale Mammographie ist heute Standard und hat die konventionelle Film-Folien-Mammographie abgelöst.

Die Ergebnisse zeigen eine Gleichwertigkeit bzw. Überlegenheit der digitalen Mammographie im Vergleich zur konventionellen Mammographie, gerade bei dichten Mammae, prä-/ perimenopausalen Frauen und Frauen < 50 Jahren .

Die digitale Mammographie in Kombination mit CAD (Computerassistierte Diagnosestellung)-Systemen] hat einen so hohen Entwicklungsstandard erreicht, dass der erfahrene Mammadiagnostiker durch den Einsatz von CAD als Zweitbefunder seine eigene Spezifität verbessern kann. Der weniger Erfahrene hat jedoch in der Regel noch keinen Gewinn durch den CAD Einsatz - bei ihm geht eine Erhöhung der Sensitivität mit einer gleichzeitigen Senkung der Spezifität einher, d.h. seine falsch-positiven und falsch-negativen Befunde nehmen zu. Neuartige CAD-Systeme auf der Basis neuronaler Netze können ihre Spezifität permanent dadurch verbessern, dass sie automatisiert die histologische Verifikation der detektierten Befunde in ihre Datenbasis zum Abgleich neuer Mammographien aufnehmen. Solche lernfähigen CAD-Systeme werden zurzeit wissenschaftlich erprobt.

Die digitale Tomographie der Brust (DBT) scheint derzeit die wichtigste Neuerung im Bereich Röntgenmammographie zu sein. Die Tomosynthese ist der Einstieg in die dreidimensionale Mammographie und eröffnet neue Möglichkeiten zu einer verbesserten Größen – und Volumenbestimmung von Befunden, die zunehmende Bedeutung für therapeutische Fragestellungen gewinnen. Ob die digitale Tomosynthese der Brust in der Abklärungsdiagnostik angesiedelt oder das Verfahren der Primärdiagnostik sein wird, kann aus heutiger Sicht noch nicht abschließend beurteilt werden.

Die verschiedenen Ansätze zur digitalen Kontrastmittel-Mammographie sind insbesondere für Befunde in dichtem Drüsenparenchym und für die Abklärung von Multifokalität und-zentrizität interessant. Bislang ist aber unklar, bei welchen Indikationen die digitale Kontrastmittel-Mammographie eingesetzt werden soll, zumal Standards fehlen. Da eine solche Untersuchung außerdem immer mit einer zusätzlichen Strahlenexposition verbunden ist, wird sie sich nur schwer gegen die weltweit anerkannte kontrastmittelgestützte MR-Mammographie durchsetzen können, die ohne ionisierende Strahlung auskommt .


Diagnostik - Stellenwert der Mammasonografie:-

Die tragenden Säulen der Brustdiagnostik sind die klinische Untersuchung, die Mammografie und der Ultraschall. Für besondere klinische Fragestellungen kommt die dynamische Magnetresonanztomografie (MRT) zum Einsatz .

Bei Ultraschall-Untersuchung kann bei klinischen Tastbefunden und mammografischen Verdichtungen aufgrund der guten Unterscheidung von Weichteilstrukturen eine zuverlässige Differenzierung von Zysten und soliden Tumoren sowie auch zwischen gut- und bösartigen Tumoren feststellen.


Die Mammasonografie kann für die nachfolgenden Indikationen eingesetzt werden:

• Differenzierung zwischen zystischen und soliden Tumoren

• Differenzialdiagnostik zwischen benignen und malignen tastbaren Herdbefunden

• mammografische Herdbefunde BI-RADS 2-5 3nicht aussagefähige Mammografie BI-RADS 0

• junge Frauen, Schwangerschaft und Laktation mastopathische und dichte Mammae ACR 3-4


• Hormonersatztherapie (wegen häufiger Dichtezunahme des Brustgewebes) 3entzündliche Erkrankungen (höhere mammografische Dichte)

• postoperativ und nach Bestrahlung (erschwerte mammografische Beurteilbarkeit)

• lokoregionäres Staging (Tumormetrik, Multifokalität und Multizentrizität, Lymphknotenstatus) zur Planung brusterhaltende vs. ablative oder rekonstruktive Chirurgie

• individuelle Vorsorge bei Risikopatientinnen und Verbesserung der Früherkennung bei Frauen mit dichtem Brustparenchym .

• Steuerung von interventionellen Eingriffen: Feinnadelaspiration, Hochge-schwindigkeits-Stanzbiopsie, Vakuumbiopsie, präoperative Tumorlokalisation

• Verlaufskontrolle unter neoadjuvanter Therapie.


Beim Mammakarzinom ergeben die Biomarkererhöhte Kollagen-IV-Werte .:

Kollagen IV ist ein Hauptbestandteil vaskulärer Basalmembranen und gilt als potenzieller Marker der angiogenetischen Aktivität. Erhöhte Serumspiegel des Proteins treten bei metastasierten Tumoren (Brust, Kolorektum, Magen, Lunge, Leber), Leberzirrhose und chronischen Nierenerkrankungen auf. Ob Frauen mit Brustkrebs im Stadium II-III gegenüber Gesunden erhöhte Kollagen-IV-Spiegel aufweisen und ob eine Chemotherapie die Werte beeinflusst, ist in einer US-Studie untersucht worden. Brit J Cancer 2008; 99: 68-71.

C. Mazouni et al. bestimmten die Kollagen-IV-Spiegel in archivierten Serumproben von 51 Frauen mit primärem Brustkrebs im Stadium II-III und verglichen die Werte mit denen von 55 gesunden Probandinnen. Alle Blutentnahmen waren vor Beginn einer 6-monatigen präoperativen Chemotherapie erfolgt. In 39 Fällen ließen sich zusätzlich Blutproben analysieren, die nach Ende der Chemotherapie, aber noch vor der Operation entnommen worden waren. Bei keiner der Studienteilnehmerinnen lag eine metastatische Absiedlung in der Leber vor, keine litt an akuten oder chronischen Leber- bzw. Nierenerkrankungen.

Die medianen Kollagen-IV-Spiegel waren vor Beginn der Chemotherapie bei den Brustkrebspatientinnen signifikant höher als in der gesunden Kontrollgruppe (166 vs. 115 ng/ml), obwohl die individuellen Werte deutliche Überlappungen zeigten. Die Werte korrelierten weder mit dem klinischen Tumorstadium noch mit dem Alter der Frauen oder dem HER2-Status. Bei den 39 Patientinnen, die eine Chemotherapie erhalten hatten, war ein deutlicher Anstieg der Kollagen-IV-Spiegel von 167 ng/ml vor auf 206 ng/ml nach Chemotherapie zu verzeichnen.

Unerheblich war, ob die Chemotherapie in Kombination mit oder ohne Trastuzumab durchgeführt wurde. Patientinnen mit komplettem bzw. inkomplettem Ansprechen hatten vor und nach der Chemotherapie vergleichbare Werte.

Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind, haben signifikant höhere Kollagen-IVSpiegel als gesunde Frauen. Eine präoperative Chemotherapie führt zu einem deutlichen Anstieg der Werte. Künftige Studien werden zu klären haben, ob Patientinnen mit höheren Kollagen-IVSpiegeln möglicherweise besser auf Angiogenesehemmer ansprechen und ob die Kollagen-IV-Werte zur Therapieüberwachung herangezogen werden können .

Bei Feststellung einer Metastasierung ist eine Krebserkrankung per definitionem nicht mehr heilbar. Folglich ist ein Schwerpunkt der onkologischen Grundlagenforschung, die Mechanismen zu definieren, welche zur Metastasierung führen.

Mechanismen einer späten Metastasierung :

Im Verlauf einer Karzinomerkrankung akquirieren körpereigene Zellen genetische und epigenetische Veränderungen, die das weitere Schicksal dieser Zellen bestimmen. Dabei werden nach darwinistischen Prinzipien Mutationen bevorzugt, die einzelnen Krebszellen einen selektiven Vorteil bieten Auf lokaler Ebene besteht jedoch kein Selektionsdruck für Eigenschaften, die für eine systemische Metastasierung notwendig sind. Dazu Die Metastasierungskaskade zählen z. B. die Invasion von Tumorzellen in die Gefäße, ihr Überleben in der Zirkulation sowie ihre Extravasation und Überleben im ektopischen Gewebe . Folglich wurde Metastasierung lange Zeit als spätes Ereignis in der Tumorprogression gedeutet, wenn bei einer großen Tumormasse und instabilem Genom der Tumorzellen die entsprechenden Veränderungen stochastisch von einzelnen Tumorzellen erworben werden . Im Experiment zeigt sich dementsprechend, dass verschiedene Zellklone eines Primärtumors im Tiermodell mit unterschiedlicher Effizienz metastasieren .



Frühe Metastasen sind möglich :

Schon seit einigen Jahren verdichten sich Hinweise, die das herkömmliche Modell einer späten Metastasierung infrage stellen. So können sich Metastasen auch ohne fortgeschrittene Primärtumoren bilden. Im Extremfall äußern sich diese Metastasen dann als CUP (Cancer of Unknown Primary)- Syndrom . Weiterhin wurde durch eine retrospektive Analyse der Genexpressionsprofile von Mammakarzinomen gezeigt, dass spezifische Expressionsmuster in frühen Tumoren mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung über 5 Jahre nach der Probenentnahme korrelieren . Dies weist darauf hin, dass sich Veränderungen, die zu Metastasen führen, bereits sehr früh im genetischen Programm der Krebszellen manifestieren und nicht erst stochastisch an letzter Stelle einer Progressionskaskade erworben werden .

Diese Indizien wurden nun durch Experimente in einem Mausmodell von Podsypanina et al. untermauert, in dem die maligne Transformation von Brustdrüsenepithelzellen zu einem beliebigen Zeitpunkt durch Induktion der Transgene MYC und K-rasD12 anhand der Gabe von Doxyzyklin ausgelöst werden kann . Die Daten zeigen, dass eine Metastasierung noch früher möglich ist als bisher angenommen .

In ihren Versuchen haben Podsypanina et al. phänotypisch normale Brustdrüsenepithelzellen aus transgenen Mäusen entnommen, in denen beide Transgene nicht aktiviert und die Zellen somit noch nicht maligne transformiert waren, und über die Schwanzvene in die Blutzirkulation von immundefizienten RAG1-/--Mäusen nachweisbare Lungenmetastasen, wenn die Transgene sofort nach der Injektion aktiviert wurden. Bei den Tieren der Kontrollgruppe, in der die Transgene nicht aktiviert wurden, waren über einen Beobachtungszeitraum von 4 Monaten keine Metastasen in der Luge nachweisbar. Als jedoch in einem 2. Schritt erst nach einem Intervall von über 4 Monaten nach Injektion der phänotypisch normalen Brustepithelzellen in die Blutzirkulation beide Transgene angeschaltet wurden, bildeten sich in unerwarteter Weise auch Lungenmetastasen. Dieses überraschende Ergebnis konnte mit Zellen reproduziert werden, die unabhängig von MYC und K-rasD12 mittels des Polyoma Middle T-Antigens transformiert wurden . Diese Daten deuten darauf hin, dass selbst phänotypisch normale Brustepithelzellen über einen ausgedehnten Zeitraum in der Lunge verweilen können und nach einer malignen Transformation im ektopischen Gewebe zu Metastasen führen. Was nicht gezeigt wurde, ist, ob die Zellen in anderen Geweben, wie z. B. dem Knochenmark persistieren, und von dort aus nach der Transformation in die Lunge metastasieren. Weiterhin muss bei der Interpretation dieses Experiments beachtet werden, dass ein wichtiger Schritt der Metastasierung ausgeklammert wurde: Durch die direkte Injektion der Brustepithelzellen in die Blutbahn wird die lokale Invasion und Intravasation mit anschließender Embolisierung in die Zirkulation übergangen. Daher kann dieses Experiment wahrscheinlich nicht direkt auf Normalzellen übertragen werden.


Wege zur Metastasierung :

Vor diesem Hintergrund lassen sich nun 3 hypothetische Modelle bezüglich des Zeitpunkts der systemischen Metastasierung aufstellen .

• Eine späte Metastasierung aus dem Primärtumor, deutlich nach der Transformation, aufgrund stochastisch erworbener Eigenschaften einzelner Zellen bei großer Tumormasse .

• Eine frühe Metastasierung, die im Zusammenhang mit der Transformation steht, wenn die transformierenden Onkogene gleichzeitig notwendige Eigenschaften zur Metastasierung begünstigen .

• Eine Metastasierung ohne Primärtumor durch Dissemination untransformierter Zellen, die durch somatische Mutationen genotypisch bereits auffällig sein können, mit anschließender Transformation im Sekundärgewebe .

Welcher dieser theoretischen Pfade sich im klinischen Kontext als dominant erweist, muss durch weitere Untersuchungen, am Menschen, abgeklärt werden. Hierbei ist es durchaus möglich, dass unterschiedliche Mechanismen bei verschiedenen Tumorarten die entscheidende Rolle spielen. Bei einer frühen Disseminierung untransformierter Epithelzellen sollten deren funktionellen Eigenschaften für eine Eliminierung untersucht werden.

Wir müssen auch die Mikrometastasen beim Mammakarzinom berücksichtigen.



Moderne Mammadiagnostik und –therapie up 2 date !!!

Modern breast diagnosis and treatment up 2 date!

le diagnostic et le traitement moderne du sein en hausse de 2 jour!

Modern bröst diagnos och behandling med 2 datum!

Moderne bryst diagnose og behandling opp to date!




Literatur beim Verfasser


Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor

PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association

Department of Medical Research
Département de la recherche médicale

P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor

PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association

Department of Medical Research
Département de la recherche médicale

P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr / GERMANY

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