Effiziente Preisgestaltung bei Gentherapien

Die Bedeutung von Gentherapien in Vergangenheit und Zukunft – Der aktuelle Stand

Die Gentherapie hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht und bietet vielversprechende Möglichkeiten für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten. Seit dem Jahr 2017 begann die Dynamik in diesem Bereich deutlich zuzunehmen. In Deutschland waren im Jahr 2022 bereits 14 Gentherapien verfügbar.¹ Auf europäischer Ebene wurden bis zu diesem Zeitpunkt 18 Therapien zugelassen.¹ 95 Prozent der Gentherapien waren dabei Orphan Drugs.² Sie profitieren damit in Deutschland von dem Privileg der gesetzlichen Fiktion des Zusatznutzens und damit auch der Möglichkeit, bei den Erstattungsbetragsverhandlungen hohe Preise zu erzielen.

Ausblick 2030

Eine Prognose des MIT Center for Biomedical Innovation (CBI) geht im Median von 63 zugelassenen Gentherapien zum Dekadenwechsel in den USA aus.³ Diese decken unterschiedliche Indikationsfelder ab. Auffällig ist, dass die Hälfte der Gentherapien im onkologischen Bereich zugelassen werden sollen, was vor allem auf die hämatologischen Krebserkrankungen abzielt (siehe Abbildung 1).

Dies zeigt, dass sich die Forschung und Entwicklung von Gentherapien durchaus auf verbreitete Erkrankungen konzentriert. Wenn man aber meint, dass die Erfolgswahrscheinlichkeit doch eher bei den seltenen Erkrankungen höher ist, ist nicht unwesentlich, dass die Wahrnehmung von Häufigkeit und Seltenheit in Bezug auf Krankheiten je nach Region unterschiedlich sein kann. Während einige Krankheiten in Deutschland als selten gelten, sind sie in anderen Teilen der Welt weit verbreitet. Ein Beispiel hierfür ist die Thalassämie, die in Deutschland selten ist, aber bspw. im Mittelmeerraum häufiger auftritt. Insgesamt nimmt der Anteil der häufigeren Erkrankungen sogar den größten Teil der klinischen Forschungsprojekte bei Gentherapien ein. Gentherapien zu Alzheimer-Demenz und Parkinson werden genauso erforscht wie zu koronarer Herzkrankheit oder Diabetes.⁴

Das MIT CBI hat die prognostizierten 63 zugelassenen Gentherapien auf Basis von geschätzten Listenpreisen auf einen erwarteten Umsatz in den USA von ca. 24,4 Milliarden US-Dollar im Jahr 2030 geschätzt (siehe Abbildung 2).³ Rechnet man diesen Wert mittels der Bevölkerungszahlen auf Deutschland um, würde sich ein Umsatz, und damit Kosten in Höhe von ca. sechs Milliarden Euro ergeben. Bezogen auf den derzeitigen AMNOG-Markt wäre dies ein Anteil von ca. 25 Prozent – allein für Gentherapien.

2. Preisbildung und Evidenz

Nach wie vor zeigt sich in der Entwicklung von Gentherapieprodukten eine erhebliche Diskrepanz zwischen der Preisbildung und verfügbarer Evidenz. Von den 18 zugelassenen Gentherapien hat lediglich eine einzige Therapie, Talimogen, eine aktive Vergleichsgruppe in ihre klinische Prüfung einbezogen. Dieser Vergleich erfolgte zwar mit einem off-label angewandten Arzneimittel, dennoch stellt er eine bemerkenswerte Ausnahme dar. Im Gegensatz dazu fehlte bei allen anderen bisher zugelassenen Gentherapien eine aktive Vergleichsgruppe.

Es stellt sich die Frage, warum es bei den meisten Zulassungsstudien von Gentherapien an aktiven Vergleichsgruppen mangelt. Dies ist bedenklich, wenn es Therapien betrifft, die sich potenziell mit bestehenden, gut eingeführten Behandlungen vergleichen lassen. Ein Beispiel hierfür ist die Situation in der Hämophilie. Auch bei den Gentherapien Zynteglo® und Zolgensma® bestand die Möglichkeit, einen Vergleich gegenüber etablierten Therapiestandards durchzuführen. Diese Diskrepanz zwischen den Möglichkeiten für Vergleichsstudien bei rund zwei Drittel der zugelassenen Gentherapeutika und der tatsächlichen Umsetzung wirft ein deutliches Licht auf das Defizit in Bezug auf die Evidenzbasis.

Hinzu kommt die durchgehend kurze Studiendauer bei Zulassung der Gentherapien. Die vorgelegte Evidenz beschränkt sich auf ein bis wenige Jahre. Die Hoffnungsperspektive und damit einhergehend die Preiserwartungen der Hersteller erstrecken sich aber auf eine unter Umständen lebenslange Wirkung und die damit verbundene Einsparung anderer Therapiekosten. Die aufgerufenen Preise und die vorliegende Evidenz sind vollständig entkoppelt.

Mit dem Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) im Jahr 2019 hat der Gesetzgeber einen Anreiz für die Industrie geschaffen, diese Evidenzlücken mittels Anwendungsbegleitender Datenerhebungen (AbD) zu schließen. Die ersten AbD haben jedoch gezeigt, dass das Verfahren extrem aufwändig ist. Sehr viele formal-technische Hürden binden Ressourcen, die eine effiziente und zeitnahe Evidenzgenerierung mittels AbD unmöglich machen. Als Beispiel sei hier Zolgensma® aufgeführt, das im Juli 2020 in Deutschland auf den Markt kam und das erst im Juli 2027 Daten aus der AbD liefern wird.⁵ Erst dann schließt sich die nächste Nutzenbewertung an, die zu einer neuen Preisverhandlung führt.

3. Vergütungsansätze und Vertragsoptionen

Die Diskussion über die Vergütung von Gesundheitsleistungen ist ein zentrales Thema im Gesundheitswesen. Im Bereich der Gentherapie stehen wir vor besonderen Herausforderungen, da es um die Bezahlung einer Einmaltherapie geht. Erfolgsorientierte Vergütungssysteme werden als ein möglicher Lösungsansatz für die Preisbildung von Gentherapieprodukten diskutiert. Diese Modelle basieren auf der Idee, dass die Bezahlung von Therapien an ihren tatsächlichen Erfolg gekoppelt wird. Dies bedeutet, dass Zahlungen an die tatsächliche Wirksamkeit der Therapie aller Patientinnen und Patienten in der realen Versorgung gebunden sind, anstatt einen festen Preis auf Basis von wissenschaftlichen Studienergebnissen zu setzen.

Die Einführung erfolgsorientierter Vergütungssysteme in der Gentherapie beinhaltet verschiedene Vertragsmodelle, die sorgfältig bewertet werden müssen.

Ein besonders im laufenden Jahr für die Hämophilie intensiv diskutiertes Modell sind Ratenzahlungen. Bei diesem Modell wird z. B. jährlich eine Zahlung von den Krankenkassen an den pharmazeutischen Unternehmer ausgeschüttet, so lange, bis ein Therapieversagen festgestellt wurde oder das vertraglich festgelegte Zahlungsende erreicht ist. Dieses Modell ist jedoch mit erheblichen Herausforderungen verbunden.

Die Umsetzung erfordert einen hohen administrativen Aufwand und ist daher ausschließlich selektivvertraglich für die Krankenkassen darstellbar. Eine Verpflichtung der Krankenkassen im Zuge von Erstattungsbeträgen selektivvertraglich einheitliche Modelle zu verwenden, erscheint nicht realistisch. Datenverfügbarkeit, Monitoring im Einzelerfassungsaufwand und Wettbewerbsinteresse der Krankenkassen sind hier nicht miteinander vereinbar. Langfristige Ratenmodelle sind weder rechtlich noch technisch derzeit mit dem morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleich (Morbi-RSA) und dem Risikopool in Einklang zu bringen. Es ist wichtig zu beachten, dass die Erstattungsbetragsvereinbarungen nicht nur die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) betreffen, sondern auch die private Krankenversicherung (PKV), Krankenhaus-Aufsichtsbehörden, Justizvollzugsanstalten, Beihilfestellen und sogar ausländische Selbstzahler, für die ggf. unterschiedliche Preisebenen entstünden.

Die Anwendung von Ratenmodellen oder klassischen Erstattungsbeträgen für unterschiedliche Versicherungsgruppen nebeneinander ist schwer vorstellbar. Weitere bestehende Herausforderungen sind vielfältig. Die Meldevoraussetzungen der Preis- und Produktinformationen solcher Verträge sind von der IFA GmbH noch nicht gelöst, ebenso sind Regelungen im Zusammenhang mit der Bezugsbasis für Herstellerabschläge, Umsatzsteuer und Handelszuschläge rechtlich und technisch unklar.

Auch die Interaktionen mit dem Orphan Drug-Monitoring im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) für die Umsatzschwelle vor einer Vollbewertung im Rahmen des Paragrafen 35a SGB V werfen Fragen auf. Ineffizienzen in der Vertragsgestaltung sind ebenfalls relevant, einschließlich der Situation von Krankenkassenwechslern, für die bislang keine tragfähigen Lösungsvorschläge vorliegen.

Ein wichtiger ethischer Aspekt betrifft die Verteilung der Innovationsrendite bei Gentherapien. Es stellt sich die Frage, ob es angemessen ist, sämtliche eingesparten Kosten in den Preis der Gentherapie einzubeziehen, wodurch dem Unternehmen die gesamte Innovationsrendite allein zukommen würde bzw. in welcher Weise die Innovationsrendite zwischen Versichertengemeinschaft und dem Unternehmen aufzuteilen ist. Schließlich wirft ein Ratenmodell auch noch Fragen zur Wirtschaftlichkeitsbeurteilung durch Ärzte auf, die mit einem dann nicht bekannten tatsächlichen Preis unmöglich geworden ist. Insgesamt handelt es sich um ein Modell, das unter derzeitigen rechtlichen und technischen Voraussetzungen nicht umsetzbar ist.

Das Rückzahlungsmodell ist ein weiteres erfolgsorientiertes Vergütungsmodell. Die Probleme sind hier vergleichbar mit der Ratenzahlung. Der Zahlungsmodus ist grundsätzlich anders, da der zu vereinbarende Gesamterstattungsbetrag direkt bei Behandlung bezahlt wird. Dadurch verlagert sich zum einen ggf. die Beweislast und zum anderen das Risiko der Überzahlung zusätzlich hin zu den Krankenkassen.

Ein weiteres Modell ist das prospektive Kohortenmodell. Es basiert auf einem transparenten, prospektiv anzupassenden Erstattungsbetrag. Hierbei werden von Jahr zu Jahr die Erfahrungen aus der Behandlung aller Patienten innerhalb der Behandlungskohorte gesammelt. Dies schließt auch das Follow-up der zuvor behandelten Kohorten ein. Dabei ist der erste Erstattungsbetrag zunächst ein vorläufiger Preis, der sich aus den Daten der Zulassungsstudien im G-BA-Beschluss ergibt. Diese Daten decken in der Regel einen Zeitraum von ein bis drei Jahren ab. Anschließend hängt die Höhe des Erstattungsbetrags von den Behandlungsergebnissen innerhalb der beobachteten Kohorte entsprechend den vertraglichen Bedingungen zu unter anderem den Erfolgskriterien ab. Dieses Modell hat den Vorteil, dass es keine zusätzlichen Zahlungsströme wie Rückzahlungen oder Raten beinhaltet und einen transparenten Erstattungsbetrag gewährleistet, der immer zeitlich nach vorne gerichtet ist (siehe Abbildung 3).

Die Datenbeschaffung ist Gegenstand der vertraglichen Vereinbarung und kann z. B. auf Register- oder Abrechnungsdaten beruhen. Die Datenerhebung und Auswertung muss nicht, wie bei den anderen Modellen, von jeder Krankenkasse einzeln geleistet werden. Dies und auch die entsprechende Anpassung des Erstattungsbetrages geschieht durch den GKV-Spitzenverband.

Ein Nachteil auch dieses Modells ist die zumindest zeitweise Entkopplung von der Nutzenbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA). Dem kann man begegnen, indem statt eigenständigen Auswertungen des Therapieerfolgs innerhalb des Kohortenmodells die Ergebnisse der Anwendungsbegleitenden Datenerhebung genutzt würden. Es könnten die Zwischenergebnisse der AbD in z. B. jährlichen oder auch mehrjährigen Abständen ausgewertet und in das Modell zur Anpassung des Erstattungsbetrages übertragen werden. Man überführt ein Pay for Performance-Modell somit zu einem Pay for Evidence-Modell. Der neue Erstattungsbetrag kann in Verhandlungen vereinbart werden, aber auch Ergebnis einer vereinbarten Berechnungsmethodik entsprechend den Erfolgskriterien sein.

Trotzdem behält dieses Modell seinen Vorteil eines transparenten Erstattungsbetrags bei und basiert auf den tatsächlichen Behandlungsergebnissen in der behandelten Kohorte. Es verbinden sich das Konzept wissenschaftlicher Studiendaten zur Erfolgswahrscheinlichkeit mit systematischer Evidenz aus der AbD des G-BA bei allen behandelten Patientinnen und Patienten. Es ist somit eine Möglichkeit, die wachsende Evidenz in die Vergütung einzubeziehen.

4. Fehlende Datengrundlagen

Die Problematik, die allen erfolgsorientierten Vergütungskonzepten innewohnt, ist die in Deutschland lückenhafte oder fehlende Datengrundlage. Um eine effiziente Durchführbarkeit zu gewährleisten, müsste als Erstes sichergestellt werden, dass geeignete Daten über einen längeren Zeitraum und mit geringerer zeitlicher Verzögerung, als dies bislang möglich ist, analysiert werden können. Derzeit stellt sich die Datenverfügbarkeit für Erstattungsbetragsverhandlungen folgendermaßen dar. Die Daten aus dem ambulanten Sektor haben entweder keinen Versichertenbezug (Daten nach Paragraf 84 Absatz 5 SGB V – GAMSI-Daten), oder wenn sie einen Versichertenbezug haben, haben sie nur eine maximale Beobachtungsdauer von zwei Jahren und einen zeitlichen Verzug von bis zu 21 Monaten (Daten nach Paragraf 217f SGB V).

Die Daten aus dem Krankenhausbereich haben ebenfalls einen langen Verzug und lediglich einen Fallbezug. Noch fundamentaler sind jedoch die Schwierigkeiten, die sich aus der fehlenden Verknüpfung von stationären und ambulanten Daten ergibt. Ein Patient, der im Krankenhaus mit einer Gentherapie behandelt wird, ist nach Verlassen des Krankenhauses datentechnisch „verschwunden“. Eine Nachverfolgung hinsichtlich seiner weiteren Krankheitsentwicklung und möglicherweise ambulant notwendigen Behandlungen ist somit unmöglich.

Die Datenlücken betreffen nicht nur Gentherapien, sondern auch andere medizinischen Behandlungen. Eine technische Lösung wäre ein einheitliches, sektorenübergreifendes Versichertenpseudonym ohne zeitliche Begrenzung, oder zumindest mit einer erheblich längeren Zeitspanne, um die Nachverfolgung einer (gentherapeutischen) Behandlung im Laufe der Zeit zu gewährleisten und somit wiederholte Therapien, Folgetherapien oder Hospitalisierungen zu identifizieren.

5. Fazit

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es derzeit unklar ist, ob und inwieweit erfolgsorientierte Vertragsebenen eine Antwort auf die Finanzierungsrisiken der GKV im Zusammenhang mit hochteuren Gentherapien bieten können. Keines der vorgestellten Vertragsmodelle kann als effizient angesehen werden. Das prospektive Kohortenmodell wäre rechtlich sicher, transparent und aufwandsarm. Die vorgestellten technischen und datenrelevanten Defizite betreffen nicht nur Gentherapien, sondern haben Auswirkungen auf alle medizinischen Bereiche und erfordern dringende Lösungen.

Literatur

1. CAT quarterly highlights and approved ATMPs. EMA/CAT/247792/2023
2. Union Register of medicinal products – Public health – European Commission Community Register of orphan medicinal products 10/10/2023
3. Young CM, Quinn C, Trusheim MR. Durable cell and gene therapy potential patient and financial impact: US projections of product approvals, patients treated, and product revenues. Drug Discov Today. 2022 Jan;27(1):17-30
4. IQVIA Blog Piping Hot: A look at the state of cell, gene and RNA therapies in early 2023 Stefan Lutzmayer, Consultant, EMEA Thought Leadership, Aaron Wright, Analyst, EMEA Thought Leadership, May 02, 2023
5. Pressemitteilung Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V; Nr. 05 / 2022, Registerstudie zur Gentherapie mit Zolgensma® startet