Forschung und Praxis, 14.03.2005

"Eine HIV-Infektion ist immer eine persönliche Katastrophe"

Entwicklung einer Vakzine hat allerhöchste Priorität

HIV-Infektion und AIDS haben zumindest in den westlichen Ländern an Schrecken verloren. Denn aufgrund der dort zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapien ist aus einer früher tödlichen Erkrankung eine chronische Krankheit geworden. Trotzdem ist dies kein Grund, leichtsinnig zu werden, denn eine Heilung ist nach wie vor nicht möglich.

Bernd Salzberger

Gegen HIV zugelassene Medikamente
Nukleosid-Analoga
Falsche Nukleinsäure-Bausteine, die das Enzym Reverse Transkriptase hemmen

Abacavir

(Ziagen®)
Didanosin (Videx®)
Emtricitabin (Emtriva®)
Lamivudin (Epivir®)
Stavudin (Zerit®)
Zalcitabin (Hivid®)
Zidovudin (Retrovir®)

Kombinationen

Lamivudin plus Zidovudin

(Combivir®)
Lamivudin plus Zidovudin plus Abacavir (Trizivir®)
Lamivudin plus Abacavir (Kivexa®)
Tenofovir plus Emtricitabin (Truvada®)
Nukleotid-Analogon

Hemmt das gleiche HIV-Enzym wie die Nukleosid-Analoga

Tenofovir

(Viread®)
Nicht-Nukleosid-Analoga

Binden direkt an das Enzym Reverse Transkriptase

Delaviridin

(Rescriptor®)
Efavirenz (Sustiva®)
Nevirapin (Viramune®)
Protease-Hemmer

HIV-Zusammenbau wird durch Hemmung der Protease blockiert

Amprenavir

(Agenerase®)
Atazanavir (Reyataz®)
Fosamprenavir (Telzir®)
Indinavir (Crixivan®)
Lopinavir plus Ritonavir (Kaletra®)
Nelfinavir (Viracept®)
Ritonavir (Norvir®)
Saquinavir (Invirase®, Fortovase®)
Fusions-Bindungs-Hemmer

Verhindert das Andocken von HIV an die Zellen

Enfuvirtid (Fuzeon®)
Quelle: Salzberger
Grafik: FORSCHUNG UND PRAXIS /ÄRZTE ZEITUNG
 
Prof. Bernd Salzberger aus Regensburg: Jedes Jahr werden fünf Millionen Menschen mit HIV infiziert. Die Verhinderung dieser Infektionen muß eine noch höhere Präferenz haben als die Behandlung.  

Die Therapie von Patienten mit HIV-Infektion hat sich in den letzten Jahren rasch entwickelt. Mittlerweile gibt es mehr als 20 Substanzen in fünf verschiedenen Gruppen, die in der Therapie zugelassen sind. In der Regel besteht eine antiretrovirale Therapie aus einer Kombination von drei Substanzen, zum Beispiel zwei Nukleosid-Analoga plus einem nicht-nukleosidalen Hemmstoff der Reversen Transkriptase oder einem Protease-Hemmer.

Zu dieser Entwicklung haben Grundlagen- und klinische Forschung gemeinsam beigetragen, unter anderem durch die Identifizierung von potentiellen Zielen für eine antiretrovirale Therapie im Replikationszyklus und durch die gut geplanten klinischen Studien, die diese Konzepte dann bestätigt haben.

Nach der Einführung der ersten antiretroviralen Substanz 1987, des Zidovudins (AZT, Retrovir®), kam es mit der parallelen Einführung der quantitativen Bestimmung der HIV-RNA und der Protease-Hemmer 1996 zum Durchbruch in der Therapie.

Potente Medikamentenkombinationen und die Methoden, die Wirksamkeit der Therapie in einem Abfall der HIV-RNA unter die jeweilige Nachweisgrenze (heute etwa 50 Kopien HIV-RNA / ml) zu messen, waren nun vorhanden. Mit dieser Therapieform haben in den westlichen Ländern die HIV-Infektion und AIDS einen Teil des Schreckens verloren: Aus einer früher tödlichen Erkrankung, für die es keine Therapie gab, ist eine chronische Erkrankung geworden, bei der eine langfristige Therapie möglich ist.

"Hit hard and early" - Therapie wie bei allen Infektionskrankheiten?

Das Therapieziel bei vielen Infektionen ist die Ausheilung der Infektion mit Eradikation der Erreger am Infektionsort. Ist ein solches Therapieziel möglich, muß eine Therapie so früh wie möglich beginnen.

Bei HIV wurde die Wirksamkeit der Therapie zunächst so optimistisch eingeschätzt, daß eine Eradikation des Virus für möglich gehalten wurde. Dies führte zum Konzept des "hit hard and early", also zu einer frühen, sobald wie möglich nach der Diagnose beginnenden, konsequenten antiretroviralen Therapie. Durch langjährige Suppression der Virusreplikation und langsames Absterben der infizierten Zellen sollte diese Vorgehensweise dann zur Heilung führen.

Dieses Konzept erwies sich als Wunschdenken - die Halbwertszeit der latent mit HIV-infizierten Zellen ist so lang, daß auf diesem Weg nicht mit einer Eradikation gerechnet werden kann. Auch die Hoffnung, durch eine längere Therapie könnte das Immunsystem so gestärkt werden, daß HIV dann durch dieses in Schach gehalten werden könnte, hat sich nicht erfüllt.

Zusätzlich kam es bei einem längeren Einsatz der Kombinationstherapien zu unerwünschten Wirkungen, die in einer langjährigen Therapie zu erheblichen Belastungen werden könnten. Dabei handelt es sich vor allem um Veränderungen des Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels mit einer Steigerung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und Veränderungen des Fettgewebes (sogenanntes Lipodystrophiesyndrom).

Alle diese Erkenntnisse haben in den letzten Jahren zu einer Änderung des therapeutischen Konzepts geführt. Ziel in der Behandlung von HIV-Infizierten ist die maximale Verlängerung der symptomfreien Zeit, und das bedeutet heute - mit dem derzeitigen therapeutischen Reservoir - bei symptomlosen Patienten nicht die Einleitung einer Therapie so früh wie möglich, sondern zu einem Zeitpunkt, bevor eine irreparable Schädigung des Immunsystems eingetreten ist oder schwere Infektionen aufgetreten sind.

In der Regel wird bei symptomlosen Patienten also eine Bestimmung des Immunstatus (CD4- und CD8-Lymphozyten im peripheren Blut) vorgenommen und eine antiretrovirale Therapie begonnen, bevor die Zahl der CD4-Lymphozyten unter 200 pro Mikroliter Blut fällt.

Falls Symptome der Infektion vorhanden sind, muß die Entscheidung für eine Therapie auch früher fallen - allerdings ist eine gute Korrelation von Krankheitszustand und CD4-Zellen insofern vorhanden, als schwere Infektionen über dem Grenzwert von 200 CD4-Lymphozyten / µl Blut selten sind. Diese Empfehlungen sind recht einheitlich von den meisten internationalen Experten erarbeitet und akzeptiert worden.

Inkonsequente Therapie und Resistenzentwicklung

Ein Teil der Empfehlung ist geblieben: "hit hard". Nur eine konsequente Therapie kann die Virusreplikation unterdrücken, das Immunsystem wieder aufbauen und dann gegen die Angriffe des Virus schützen. Eine Replikation auf höherem Niveau, sei es durch eine ungenügend wirksame Therapie oder häufige Unterbrechungen der Therapie, führt wie bei allen Infektionserregern zu einer Resistenzentwicklung.

Mit Protease-Hemmern kam der Durchbruch in der AIDS-Therapie
Die Einführung der Protease-Hemmer (PI) Mitte der 90er Jahre führte zu einer deutlichen Abnahme der Sterberate aufgrund von HIV-Infektionen.

Diese Resistenzen entstehen durch zufällige Punktmutationen des HI-Virus, die dann bei subtherapeutischen Wirkspiegeln selektiert werden und einen Wechsel der Substanzen erforderlich machen. Die Resistenzentwicklung ist derzeit mehr ein individuelles Problem, aber resistente Viren können bei Neuinfektionen auch übertragen werden. Mittlerweile beträgt die Rate an Resistenzmutationen in Europa zehn Prozent bei nicht behandelten Patienten. Deshalb sollte heute ein Resistenztest nicht nur beim Therapieversagen einer laufenden Therapie, sondern vor jeder Therapie stattfinden.

FAZIT

In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Konzept bei HIV verändert: War früher eine sofortige und konsequente Therapie angesagt, wird die Therapie heute zwar immer noch konsequent, aber abhängig von der Anzahl der CD4-Lymphozyten und der Symptome begonnen.

Prof. Dr. Bernd Salzberger, Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinik Regensburg, Franz-Josef-Strauß-Allee, 93042 Regensburg, Tel.: 0941 / 944-7003, Fax: 944-7004, E-Mail: bernd.salzberger@klinik.uni-regensburg.de

HIV-Infektion - ein irreparabler Unfall?

Kommt es bei der Blutabnahmen zu einer Verletzung, kann eine Postexpositionsprophylaxe die vollständige Infektion verhindern. Foto: PhotoDisc

Eine Infektion mit HIV ist immer - auch bei heute besseren Behandlungsmöglichkeiten - eine persönliche Katastrophe. Prävention ist daher die wichtigste Maßnahme, um Infektionen zu verhindern. Aber auch bei einem kurz zurückliegenden Kontakt mit HIV kann eine Intervention eine Infektion noch verhindern. Eine solche Situation liegt zum Beispiel bei einer Verletzung mit einer Nadel vor, an der HIV-kontaminiertes Blut vorhanden ist. Die Infektionsgefahr ist bei einem solchen Kontakt nicht sehr hoch - sie beträgt etwa 0,3 Prozent, die Übertragungsrate von Hepatitis B ist bei einer ähnlichen Exposition mit etwa zehn Prozent deutlich höher.

Was kann man nach einer Stichverletzung noch tun? Hier gibt es die Möglichkeit einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) mit der antiretroviralen Kombinationstherapie. Obwohl hierzu keine randomisierten Studien vorliegen, ist doch aus Tierversuchen und klinischen Beobachtungen klar, daß eine solche Therapie eine vollständige Infektion verhindern und die Infektionsrate insgesamt um etwa 80 Prozent senken kann. Allerdings muß diese Therapie innerhalb von 72 Stunden nach der Exposition begonnen und dann für vier Wochen fortgeführt werden.

Eine Indikation zur Therapie besteht immer dann, wenn das infektiöse Material sicher von einem HIV-Infizierten stammt und dieses Material entweder in die Blutbahn gelangt oder mit Schleimhaut oder verletzter Haut in Kontakt gelangt ist. Diese Vorgehensweise wird heute nicht nur nach Unfällen im medizinischen Berufsleben empfohlen - auch nach unbeabsichtigten sexuellen Kontakten mit HIV-Infizierten sollte so behandelt werden. Leitlinien für diese Behandlung sind von den nationalen und internationalen Fachgesellschaften publiziert worden und zum Beispiel beim Robert-Koch Institut erhältlich (www.rki.de). (Salzberger)

Neue Ziele sind identifiziert

Die Entwicklung der antiretroviralen Therapie wird weitergehen - neue therapeutische Ziele sind identifiziert und neue Substanzen ständig in klinischer Prüfung. Zu diesen neuen Substanzen gehören Antagonisten der Chemokin-Rezeptoren, die die Bindung des HIV an einen der zusätzlich benötigten zellulären Rezeptoren behindern, sowie Integrase-Hemmer, die den Einbau des Virus in die Erbsubstanz der Zelle verhindern sollen, und weitere.

Über diesen Fortschritten dürfen andere Probleme nicht vergessen werden: Jedes Jahr werden fünf Millionen Menschen mit HIV infiziert. Die Verhinderung dieser Infektionen muß eine höhere Präferenz haben als die Behandlung. Hierfür hat außer Präventionsarbeit mit Aufklärung, Behandlung wegen anderen sexuell übertragenen Erkrankungen, Gebrauch und Weiterentwicklung von Barrieremaßnahmen die Entwicklung einer Vakzine eine allerhöchste Priorität. Bisher konnte nicht definiert werden, wie eine Immunität gegen HIV genau aussehen muß, welche Zellen hierfür mit welchen Bestandteilen des Erregers stimuliert werden müssen.

Die Grundlagen- und die klinische Forschung müssen auch hier kooperieren und parallel die Erkenntnisse über HIV-spezifische Immunmechanismen erweitern und diese dann rasch im Tierversuch und bei Menschen prüfen. (Salzberger)

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