Ärzte Zeitung, 08.09.2010

Interesse an innovativen Krebsmitteln ist derzeit groß

Interesse an innovativen Krebsmitteln ist derzeit groß

Der Galenus-von-Pergamon-Preis ist eine begehrte Auszeichnung für pharmakologische Innovationen. Solche Innovationen sind derzeit vor allem in der Onkologie zu verzeichnen. Jüngstes Beispiel sind neuartige Wirkstoffe gegen das Melanom mit ersten ermutigenden Studiendaten.

Von Peter Leiner

Interesse an innovativen Krebsmitteln ist derzeit groß

Im Bereich Onkologie sind die Hoffnungen auf Innovationen am größten.

Das Interesse der forschenden Unternehmen am Thema Krebs ist groß. Angaben des vfa - Verband forschender Arzneimittelhersteller zufolge entfallen derzeit bereits fast ein Drittel der mehr als 440 Projekte für neue Medikamente bei Pharma-Unternehmen auf den Bereich Onkologie. Zum Vergleich: für Infektionskrankheiten sind es 14 Prozent, für Herz-Kreislauf-Erkrankungen 13 Prozent und für entzündliche Erkrankungen 10 Prozent. Einer aktuellen Studie des Berliner IGES-Instituts zufolge gab es im Bereich Onkologie seit dem Jahr 2000 etwa drei Neueinführungen jährlich. Es werde geschätzt, dass diese Entwicklung bis 2013 konstant bleibe. Eine lawinenartige Ausweitung der Ausgaben für Krebsarzneimittel sei nicht zu erwarten.

Durch die molekularbiologische Forschung haben Wissenschaftler inzwischen ein detailreiches Bild der Signalwege in Krebszellen und damit auch von den potenziellen Angriffspunkten für Hemmstoffe des Tumorwachstums.

Das Ablesen der genetischen Information wird blockiert

So hat zum Beispiel die intensive Erforschung der Enzyme Histon-Deacetylasen zur Entwicklung des Enzymhemmers Vorinostat geführt. Histon-Deacetylasen sind in vielen Tumorzellen in hohen Konzentrationen vorhanden. Die Enzyme entfernen bestimmte chemische Molekülgruppen, die Acetyl-Gruppen, von den Histonen. Diese Bestandteile des Chromatins sind Eiweißmoleküle, um die der DNA-Faden in der Zelle gewickelt ist. Wo Acetyl-Gruppen an den Histonen sitzen, lässt sich die Information des entsprechenden Gens auf der DNA ablesen. Werden die Acetyl-Gruppen durch Histon-Deacetylasen entfernt, wickelt sich die DNA noch fester um die Histone, die DNA kann nicht mehr abgelesen werden. Das oral verabreichte Vorinostat ist in den USA bereits zur Therapie von Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen zugelassen. In Europa ist es als Orphan-Drug-Kandidat für Patienten mit einem Mesotheliom eingestuft.

Hoffnungsvolle Hemmstoffe für die Hautkrebstherapie

Ein ganz anderer Ansatzpunkt für potenzielle Krebstherapeutika sind Integrine. Das sind Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die bei manchen Krebsarten unkontrolliert auftreten mit der Folge, das Wachstum, das Überleben und das Eindringvermögen von Tumoren zu begünstigen. Integrine sind für die Neubildung von Blutgefäßen unerlässlich, auf die Tumoren ganz besonders angewiesen sind, um über eine bestimmte Größe hinaus zu wachsen.

Ein Hemmstoff der Integrine ist Cilengitide, der in der klinischen Entwicklung bereits weit fortgeschritten ist. Er richtet sich unmittelbar gegen den Tumor und seine Blutgefäße. Eine erste Phase-I/II-Studie bei erwachsenen Patienten mit hochgradigen Gliomen (einschließlich Glioblastomen) lieferte bereits ermutigende Ergebnisse. Ein weiterer Integrin-Hemmer ist der monoklonale Antikörper Volociximab, der sich derzeit in der Phase II der klinischen Prüfung befindet, und zwar zur Therapie von Patienten mit Melanomen oder Nierenzellkarzinomen.

Ein völlig neuartiger Therapieansatz bei Melanomen ist die Hemmung der Kinase B-RAF. Mutierte Formen dieses Enzyms als Teil eines Signalweges von der Zelloberfläche ins Zellinnere kommen gehäuft in Melanomzellen vor. Es wird geschätzt, dass etwa acht Prozent aller Tumoren solche B-RAF-Mutationen haben und bei etwa 50 bis 70 Prozent der Melanompatienten vorkommen. Unter anderen der Kinase-Hemmer PLX4032 stoppt die Vermehrung von Krebszellen, die die Mutation V600E im B-RAF-Gen tragen. In einer aktuellen Studie schrumpften durch eine Therapie mit dem oral verabreichten Hemmstoff mehr als 80 Prozent der Tumoren (NEJM 2010; 363: 809).

Vertreter einer weiteren neuen Wirkstoffgruppe sollen die Aktivierung von T-Killerzellen gegen Tumoren erleichtern. Sie richten sich gegen ein Molekül auf der Oberfläche dieser Zellen, das sie an vorschnellen Attacken hindert: CTLA-4. Bei fortgeschrittenen Tumoren, vor allem dem Melanom, kann es sinnvoll sein, dieses Molekül zu blockieren und so die T-Killerzellen "scharf" zu machen.

Neue Substanzen behindern die korrekte Zellteilung

Bereits zwei Antagonisten dieses Moleküls befinden sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Forschung: die monoklonalen Antikörper Ipilimumab und Tremelimumab. Durch die Immuntherapie mit Ipilimumab zum Beispiel lebten Patienten einer aktuellen Studie im Median länger als Patienten, die keine weiteren Therapieoptionen haben, und zwar um mehr als drei Monate.

Schließlich wird nach neuen Substanzen gesucht, die wie die Taxane und die Vinca-Alkaloide röhrenförmige Strukturen in der Zelle, die Mikrotubuli, angreifen und verhindern, dass die verdoppelten Chromosomen ordentlich auf die Tochterzellen verteilt werden. Ein solcher neuer Hemmstoff ist Eribulin, der die Zellteilung mitten in ihrem Ablauf stoppt. Folge ist die Einleitung des programmierten Zelltodes.

Inzwischen ist auch die EU-Zulassung von Eribulin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs beantragt worden. Geprüft wird seine klinische Wirksamkeit auch beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, bei Prostatakrebs und bei Sarkomen.

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Resistenzen fordern Pharmaforscher heraus


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