Ärzte Zeitung, 10.10.2007

HINTERGRUND

Tiere mit ausgeschalteten Genen machen Tests neuer Arzneimittel möglich

Von Michael Hubert

Der Medizin-Nobelpreis geht in diesem Jahr an Genetiker, die Mäuse geschaffen haben, mit denen sich menschliche Krankheiten erforschen lassen. Die Preisträger schalteten gezielt Mausgene aus, um Modelltiere für menschliche Krankheiten wie Bluthochdruck oder Diabetes zu bekommen. Die US-Amerikaner Professor Mario R. Capecchi und Professor Oliver Smithies sowie der Brite Professor Sir Martin J. Evans haben damit eine Methode entwickelt, die von der Grundlagenforschung bis zur Entwicklung neuer Therapien genutzt wird, wie das Karolinska-Institut in Stockholm mitteilte.

Professor Mario R. Capecchi: einer der drei neuen Nobelpreisträger.

Professor Oliver Smithies entwickelte das Gen-Knock-out mit.

Professor Sir Martin J. Evans schuf Maus-Stammzellen. Fotos (3): dpa

An Knock-out-Mäusen wird die Genfunktion studiert

Das Prinzip klingt simpel: Man schaltet in einem Tier ein Gen aus, schaut was passiert und kennt die Funktion des Gens. Was in der Theorie so einfach klingt, ist in der Praxis ein hochkomplizierter Vorgang. Erst die Erkenntnisse der drei Forscher gemeinsam haben es möglich gemacht, Tiere zu züchten, denen in jeder Zelle das entsprechende Gen fehlt.

Capecchi von der Universität von Utah und Smithies von der Universität von North Carolina hatten gezeigt, wie sich gesunde Gene verändern lassen, indem man defekte Genschnipsel in die Zelle bringt. Das gelang ihnen aber nur an einzelnen Zellen im Labor. Evans von der Universität Cardiff fand heraus, wie sich mit Hilfe embryonaler Stammzellen veränderte Gene in Mäuse schleusen lassen. Erst so gelang es den Forschern, die gewünschten Knock-out-Mäuse zu schaffen.

Knock-out-Maus: Bei der rechten, schlanken Maus wurde das Gen für einen bestimmten Insulin-Rezeptor ausgeschaltet. Foto: IZKF, Universität Leipzig

Mittlerweile wurden Hunderte von Mäusen mit ausgeschalteten Genen gezüchtet. Mitunter weisen sie morphologische oder Verhaltensänderungen - Phänotypen - auf, die deutlich erkennbar sind. Werden etwa Rezeptoren für Wachstumsfaktoren ausgeschaltet - ausgeknockt -, ist der Gleichgewichtssinn gestört, die Tiere taumeln und können nicht richtig stehen. Oder der Saugreflex ist defekt und die frisch geborenen Mäuse können keine Milch trinken.

Doch nicht immer weisen Knock-out-Mäuse so deutliche Phänotypen auf. "Wird aber richtig nachgesehen, zeigt jede Knock-out-Maus Veränderungen", sagte Professor Martin Hrabé de Angelis vom GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit in München zur "Ärzte Zeitung". "Hierfür haben wir extra die Maus-klinik gegründet." Dort werden Knock-out-Mäuse mit umfassender Diagnostik untersucht. Es gibt spezielle MRT- und CT-Geräte für Kleinsäuger. Auch die Knochendichte lässt sich per DXA bestimmen.

De Angelis sieht den unmittelbaren Anwendungsaspekt der Knock-out-Methode in der Entwicklung neuer Medikamente. Dazu wird durch das Ausschalten von Genen bei den Tieren die Krankheit erzeugt, gegen die Arzneien getestet werden sollen. "Das gelingt bei Knochenerkrankungen wie Osteoporose oder Osteogenesis imperfecta - der Glasknochenkrankheit - sehr gut", so de Angelis. Auch zum Studium neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Parkinson gibt es die entsprechenden Knock-out-Mäuse. "Für Diabetes allerdings fehlt noch die perfekte Maus."

Auch um zu verstehen, wie Krebs entsteht, sind Knock-out-Mäuse unverzichtbar. "Krebsforscher arbeiten sehr viel mit solchen Mäusen. Es können sowohl Gene untersucht werden, die die Krebsentstehung unterdrücken, die Tumorsuppressor-Gene, als auch Gene, die die Tumorgenese fördern, die Tumorenhancer-Gene", so de Angelis.

Neues Wissen kann helfen, die Regeneration zu fördern

Anwendungsmöglichkeiten sieht de Angelis auch beim Studieren von Genen, die in der Embryonalentwicklung wichtig sind. Etwa Gene für die Entscheidung, ob aus einer Pankreaszelle eine endokrine Zelle für Verdauungsenzyme wird oder eine exokrine für die Insulinausschüttung. "Viele Gene, die die Entwicklung steuern, sind auch bei regenerativen Prozessen wichtig." Hier lassen sich Erkenntnisse sammeln, mit denen letztlich die Selbstheilungskräfte des Körpers gestärkt werden können.

Mit dem Medizin-Nobelpreis 2007 wurden zum zweiten Mal in Folge Forscher ausgezeichnet, die Methoden zum Abschalten von Genen entwickelt haben. "Sowohl die Knock-out-Technik als auch die im vergangenen Jahr ausgezeichnete RNA-Interferenz ermöglichen den Zugang zum Genom", so de Angelis. Hier werden in Zukunft direkte Umwelteinflüsse auf die Gene untersucht. Ohne die Erkenntnisse der drei jetzt mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Forscher wäre die Wissenschaft lange nicht so weit entwickelt.

STICHWORT

Nobelpreis für Medizin 2007

Professor Oliver Smithies (82) promovierte in Oxford. Lange vor seinen Arbeiten mit Stammzellen entwickelte er die Methode der Gel-Elektrophorese.

Professor Mario R. Capecchi (70) wurde in Italien geboren und studierte an der Harvard-Universität in Boston. Seine Forschungsarbeiten setzte er an der Universität von Utah in Salt Lake City fort.

Professor Sir Martin J. Evans (66) hatte wesentlichen Anteil am Züchten embryonaler Maus-Stammzellen, als Basis der Arbeit seiner beiden ebenfalls geehrten Kollegen.

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