Methodischer Überblick zu den Joint Clinical Assessments im Rahmen von EU HTA

Ausgangspunkt

Seit Januar 2025 gilt die EU-weite Nutzenbewertung (Health Technology Assessment HTA) von Arzneimitteln und Medizinprodukten, im ersten Schritt für onkologische Arzneimittel und für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products ATMPs), in Zukunft für alle Therapien, Medizinprodukte und in vitro-Diagnostika.

Für eine Nutzenbewertung gemäß EU HTA übernehmen zwei EU-Mitgliedstaaten die Rollen des Assessors und Co-Assessors und haben damit zwei Hauptaufgaben: 1. Sie bestimmen im sogenannten Scoping-Prozess in Rücksprache mit den anderen Mitgliedsstaaten die Fragestellungen, auf deren Basis der Hersteller (Health Technology Developer HTD) das Dossier für die gemeinsame klinische Bewertung (Joint Clinical Assessment JCA) erarbeitet. 2. Basierend auf dem JCA-Dossier des HTD und eventueller Rückfragen erstellen sie den JCA-Bericht, der vom HTD geprüft und abschließend veröffentlicht wird. Ein wichtiges Grundprinzip der JCA-Berichte ist, dass diese objektiv sein müssen und keine Aussagen über den Nutzen beinhalten dürfen.

Mit der Entscheidung für eine gemeinsame Nutzenbewertung ergab sich zwangsläufig die Notwendigkeit gemeinsamer Methoden hierfür. Nur so können die Ergebnisse, die von einzelnen Mitgliedsstaaten erarbeitet werden, EU-weit sinnvoll verwertet werden. Ursprünglich hatten die verschiedenen Mitgliedsstaaten der EU jeweils eigene nationale Methoden und Standards zur Nutzenbewertung. In den Jahren von 2006 bis 2021 wurden dann im Rahmen von EUnetHTA als freiwilliger Kooperation der Mitgliedsstaaten gemeinsame methodische Grundlagen erarbeitet.

Als Fortsetzung unter dem Titel EUnetHTA21 wurden zwischen 2021 und 2023 die methodischen Leitfäden weiterentwickelt und konsolidiert, um seit 2024 eine möglichst einheitliche Durchführung der Joint Clinical Assessments (JCA) zu ermöglichen.¹ Im gesamten Entwicklungsprozess waren verschiedene Stakeholder, wie z. B. Fachgesellschaften, klinische Organisationen, Kostenträger, Patientenvertretungen und Hersteller beteiligt. Das Resultat sind verschiedene Methodenleitfäden und ein Question & Answers-Dokument, die von der Methodengruppe der Coordination Group (HTA CG) erarbeitet wurden und online verfügbar sind. Während das Q&A-Dokument zu verschiedensten generellen methodischen und prozeduralen Themen im Zusammenhang mit JCAs kurz und knapp Auskunft gibt, widmen sich die Methodenleitfäden bestimmten Themen sehr ausführlich.²

Für diesen statistisch fokussierten Beitrag zum methodischen Überblick sind die Leitfäden zu Scoping, Outcomes, Multiplizität, direkten/indirekten Vergleichen und Validität entscheidend, die im Folgenden zusammengefasst und diskutiert werden. Zum aktuellen Zeitpunkt (Stand Oktober 2026) sind vier JCA-Berichte veröffentlicht worden, von denen zwei im Folgenden der Veranschaulichung des Methodenüberblicks dienen sollen. Dabei handelt es sich um die Berichte zum Wirkstoff Lurbinectedin (Zepzelca®) bzw. Tarlatamab (Imdylltra®) für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom ohne bzw. mit Progress nach Erstlinientherapie, die beide am 8. Juli 2026 veröffentlicht wurden.^3,4

Scoping

Wie oben erwähnt, wird zu Beginn im Scoping-Prozess von Assessor und Co-Assessor eine Fragestellung (assessment scope) vorgeschlagen. Anschließend wird eine Umfrage unter den Mitgliedsstaaten durchgeführt, bei der diese eigene Fragestellungen hinzufügen können. Hierfür wird das PICO-Schema verwendet, das zunächst die Population, die Intervention und den Comparator (die Vergleichstherapie) festlegt, das Outcome (der Zielparameter) wird in einem späteren Schritt bestimmt. Unter Umständen sind zusätzliche Informationen wie Subgruppen zu berücksichtigen.^1,5

Da z. B. die Vergleichstherapie in den Mitgliedsstaaten unterschiedlich sein kann, ist die Abstimmung unter diesen für die spätere Verwendbarkeit der Ergebnisse entscheidend. Andererseits kann es dadurch zu einer sehr großen Anzahl an PICOs kommen, die nicht mehr realistisch vom HTD abgedeckt werden können. Daher ist eine anschließende Konsolidierung unter Einbeziehung verschiedener Stakeholder unabdingbar, mit dem Ziel so wenige PICOs wie möglich und so viele wie nötig zu erhalten. In dem JCA-Bericht zu Lurbinectedin ergab sich am Ende ein einziger PICO, bei Tarlatamab ergaben sich durch drei verschiedene Populationen und verschiedene Vergleichstherapien insgesamt sieben PICOs. Auch wenn der Begriff PICO verwendet wird, fehlt bisher noch die Komponente des Outcomes, für die es einen eigenen Leitfaden gibt.

Outcomes

In dem Leitfaden zu den Outcomes⁶ wird im ersten Schritt die Begrifflichkeit genau definiert. Um Zielgrößen präzise beschreiben zu können, müssen vier Begriffe unterschieden werden: Das Outcome wird definiert als ein Konzept (1), z. B. die Mortalität. Auf Individualebene gemessen, z. B. als überlebte Tage, wird es als Variable oder Endpunkt (2) bezeichnet. Die Zusammenfassung eines Endpunkts auf Populationsebene wird dann zusammenfassende Statistik (summary statistic; 3) genannt, z. B. der Anteil der Patienten, die nach einem Jahr noch leben. Basierend auf dieser summary statistic können mit dem Effektmaß (4) zwei Gruppen verglichen werden, z. B. mit dem Hazard Ratio.

Eine vollständige Angabe aller vier Aspekte ist dabei wichtig, dabei muss unter anderem auch beschrieben werden, zu welchem Zeitpunkt der Endpunkt gemessen wird. Grundsätzlich gilt, dass die Endpunkte Patienten-zentriert, möglichst langfristig, valide, reliabel und interpretierbar sein sollen, entsprechend werden sowohl Surrogat- als auch Composite-Endpunkte kritisch gesehen. Bei Sicherheitsendpunkten führt die geforderte Objektivität dazu, dass z. B. wie Begriffe adverse events (AEs) oder Sicherheit und nicht adverse reaction oder Toxizität verwendet werden sollen, um keine Kausalität zu implizieren.

Weiterhin werden Endpunkte bezüglich der Erhebungsweise unterschieden und hinsichtlich ihrer Validität beurteilt. So sind Endpunkte, die von Kliniker:innen erhoben oder die direkt gemessen werden i.A. valider als Endpunkte, die von Patient:innen oder Beobachter:innen erhoben werden. Bei der Bestimmung der Outcomes für das assessment scope ist es wichtig, diese einerseits so konkret zu formulieren, dass die Ergebnisse aussagekräftig und relevant sind und andererseits so allgemein, dass die Forderungen noch erfüllbar sind.

Die Empfehlung lautet, eine allgemeinere Formulierung zu wählen und eine bevorzugte Spezifizierung anzugeben. Im JCA zu Tarlatamab liest sich das dann z. B. so, dass die Gesundheitsbezogene Lebensqualität als ein Endpunkt gefordert wird, mit dem Hinweis, dass diese mit einem validierten generischen Fragebogen erhoben werden soll, bevorzugt mit dem SF-36. In diesem JVA werden insgesamt neun verschiedene Outcomes gefordert, bei Lurbinectedin sogar zwölf.

Multiplizität

Durch die verschiedenen PICOs und unter Umständen noch geforderte Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen ergibt sich eine große Anzahl von durchzuführenden Analysen. Dadurch kommt es zu Multiplizität, der sich eine Leitlinie widmet.⁷ Multiplizität bedeutet eine Inflation des Fehlers 1. Art, genauer gesagt, der familywise error rate (FWER), durch mehrfache Vergleiche. Es stehen statistische Methoden zur Verfügung, um die FWER zu kontrollieren (z. B. die Bonferroni-Korrektur oder das Abschlusstestprinzip), deren Anwendung wird in dem Leitfaden jedoch nicht gefordert.

Es werden hier also nationale Sichtweisen und damit unterschiedliche Schlussfolgerungen aus den Analysen ermöglicht. Jedoch wird darauf hingewiesen, dass dieser Gesichtspunkt bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden soll und dass eine transparente Berichterstattung wichtig ist. So wird gefordert, dass die durchgeführten Analysen mit zugehörigen methodischen Details angegeben werden, inklusive Angaben zu Präspezifikation, Fehlerwahrscheinlichkeiten und eventuell erfolgter Multiplizitätskorrektur.

Weiterhin werden klare Forderungen bezüglich des Berichts bei einzelnen Aspekten, die zu Multiplizität führen, formuliert. So wird gefordert, dass bei mehreren data cuts, also Datenständen zu verschiedenen Zeitpunkten, der letzte prä-spezifizierte data cut berichtet werden soll, zu dem in der Originalstudie die Nullhypothese abgelehnt wurde und für das Outcome Gesamtüberleben auch der letzte data cut. Im Fall von Zwischenanalysen sollen jeweils das zugehörige Datum und die möglichen Konsequenzen berichtet werden. Bei Subgruppenanalysen sollen die Ergebnisse nur dann berichtet werden, wenn eine Interaktion vorliegt oder wenn die Subgruppenanalyse explizit gefordert wurde. Und die Ergebnisse von Sensitivitätsanalysen sollen nur dann berichtet werden, wenn diese relevante Abweichungen darstellen.

Im JCA-Bericht zu Lurbinectedin werden Ergebnisse von drei Subgruppenanalysen und zwei data cuts berichtet, für Tarlatamab nur ein data cut, aber fünf Subgruppenanalysen.

Direkte / indirekte Vergleiche

Bei den Analysen der verschiedenen PICOs wird zwischen direkten und indirekten Vergleichen unterschieden, was in einem zugehörigen Leitfaden thematisiert wird.⁸ Eine „Standard“-Metaanalyse, bei der die Ergebnisse mehrerer Studien aggregiert werden, stellt einen direkten Vergleich dar. Voraussetzungen für valide Ergebnisse sind dabei Ähnlichkeit und Homogenität. Ähnlichkeit bedeutet, dass die einzelnen Studien hinsichtlich ihrer PICOs vergleichbar sind. Homogenität bedeutet, dass die Effekte in den einzelnen Studien sich nicht substanziell unterscheiden. Direkte Vergleiche sind der Goldstandard bei JCAs.

Es ist jedoch möglich, dass im Scoping-Prozess PICOs definiert werden, für die keine direkten Vergleiche durchgeführt werden können. In diesem Fall können indirekte Vergleiche ein Alternative darstellen, bei denen Ergebnisse für Behandlungsarme aus unterschiedlichen Studien miteinander verknüpft werden.

Ein Beispiel für einen indirekten Vergleich ist eine Netzwerk-Metaanalyse (NMA). Für valide Ergebnisse ist bei indirekten Vergleichen zusätzlich zu Ähnlichkeit und Homogenität auch Konsistenz eine Voraussetzung. Das bedeutet, dass direkte und indirekte Effekte (bei NMA z. B. der direkte und der indirekte Pfad) sich nicht relevant unterscheiden. Bei den indirekten Vergleichen wird zusätzlich zwischen verankerten und unverankerten indirekten Vergleichen unterschieden. Verankerte indirekte Vergleiche, zu denen z. B. NMA oder die Bucher-Methode zählen, werden in dem Leitfaden als akzeptabel angesehen, wenn die Voraussetzungen erfüllt sind. Ist die Ähnlichkeitsannahme verletzt, kann dem eventuell mit statistischen Methoden zur Adjustierung begegnet werden (z. B. Matching / Population Adjusted Indirect Comparison – M/PAIC – oder Multi-Level Network Meta-Regression – ML NMR). Unverankerte indirekte Vergleiche dagegen, worunter z. B. einarmige Studien und Studien mit historischen Kontrollgruppen fallen, werden kritisch gesehen.

Die Basis für den JCA-Bericht zu Tarlatamab waren vier Studien, womit drei PICOs mit direkten Vergleichen adressiert werden konnten, drei mit einem verankerten indirekten Vergleich (zwei mit einer NMA, einer mit der Bucher-Methode) und für ein PICO war nur ein unverankerter indirekter Vergleich möglich, der entsprechend kritisch berichtet wird. Bei Lurbinectedin lag für das einzige definierte PICO eine Studie vor und wurde entsprechend mit einem direkten Vergleich beantwortet.

Validität

Neben der Quantifizierung eines potenziellen Nutzens ist die Einschätzung der Validität der Ergebnisse entscheidend. In dem Leitfaden zur Validität wird entsprechend gefordert, dass zu jedem Ergebnis im JCA-Bericht die zugehörige Zuverlässigkeit beschrieben wird.⁹ Dabei wird zwischen interner und externer Validität unterschieden. Während Erstere die Unverzerrtheit einer Studie bezeichnet, die vor allem durch ein hochwertiges Studiendesign erreicht wird, bedeutet Letztere, dass die Ergebnisse verallgemeinerbar sind, was wiederum mit dem PICO zusammenhängt. Zur Einschätzung der Validität ist die Angabe der statistischen Präzision wichtig, bevorzugt unter Verwendung von Konfidenzintervallen. Ergebnissen, die auf Real World Daten (RWD) oder Registerdaten beruhen, attestiert der Leitfaden grundsätzlich ein hohes Verzerrungsrisiko und damit eine geringe interne Validität.

Der JCA-Bericht zu Tarlatamab kommt insgesamt zu einer gemischten Einschätzung der Validität, begründet durch die vielen PICOs und die oben erwähnten unterschiedlichen Vergleiche (von direktem bis hin zu unverankertem indirektem Vergleich). Für Lurbinectedin konstatiert der Bericht eine limitierte externe Validität aufgrund der Beschränkung auf ein PICO. Eine Zusammenfassung der betrachteten Aspekte in den beiden JCA-Berichten ist in Abbildung 1 dargestellt.

Diskussion und Ausblick

Die gute Vor-Abstimmung im Rahmen von EUnetHTA(21) hat es sicher erleichtert, dass sich die Mitgliedstaaten weitestgehend auf klare methodische Vorgaben einigen konnten. Sarri et al. (2025) haben zu verschiedenen Aspekten die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen EU HTA und einzelnen Ländern (Deutschland, Frankreich, Niederlande und Spanien) dargestellt.¹⁰ Dabei zeigt sich, dass Deutschland in seiner nationalen Leitlinie (Allgemeine Methoden des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen – IQWiG) häufig spezifischere Vorgaben macht als die anderen Länder und diese Vorgaben dann auch in der EU HTA übernommen wurden, z. B. zur Quantifizierung von Homogenität oder zur a priori-Bestimmung von Effektmodifikatoren. Genauso gibt es aber auch Fälle, in denen die EU HTA nicht so strikt ist wie Deutschland, z. B. bei der Bewertung von Surrogatparametern.

Einige kürzlich publizierte Artikel setzen sich mit den verschiedenen Themen der Leitlinien auseinander, von denen hier ein Ausschnitt präsentiert wird. (Toumi et al. fassen in ihrem Editorial die Kritik verschiedener Autor:innen zusammen.¹¹) Häufig wird die strenge Sichtweise der Leitlinien kritisiert, z. B. bezüglich der Verwendung von indirekten Vergleichen^12,13 oder der Einbeziehung von RWD bzw. Real World Evidence (RWE).¹⁴ In anderen Artikeln werden wiederum Konkretisierungen oder Anpassungen empfohlen, z. B. bezüglich des Scoping-Prozesses.^15,16 Auch die Sichtweise zum Thema Multiplizität ist sehr unterschiedlich. Während Scott et al. sich einen über die reine Methodik hinausgehenden Blick auf das Thema wünschen, fordern Toumi et al., dass die Leitlinie zurückgezogen wird und das Thema den Mitgliedsstaaten überlassen wird.^17,18

Bei der geäußerten Kritik sind Aspekte enthalten, die im Rahmen einer Überarbeitung der Leitlinien gut adressiert werden könnten, wie zum Beispiel die genauere Definition von Validität oder Details zur Durchführung von systematischen Literaturreviews.^19,20 Bei anderen Kritikpunkten wird es vermutlich keine Auflösung geben, da sich die unterschiedlichen Sichtweisen nicht vereinen lassen (z. B. beim Thema Multiplizität oder indirekte Vergleiche).

Die EU HTA steht noch ganz am Beginn und mit jedem JCA werden neue Erfahrungen gesammelt, von den (Co-) Assessoren wie auch von den HTD. Diese Erfahrungen werden zu Anpassungen der Prozesse auf beiden Seiten führen und auch zu einer Überarbeitung und Erweiterung der Methoden-Leitfäden. Der Methodengruppe der HTA CG sollte jedoch Zeit für diese Weiterentwicklungen gegeben werden, um häufige Nachsteuerungen und eine daraus resultierende Verunsicherung zu vermeiden.

Literatur

¹ Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). EU-HTA-Verordnung: Methodische Vorbereitungen zur Umsetzung starten mit IQWiG und G-BA [Internet]. Köln: IQWiG; 2021 Sep 21 [cited 2026 Oct 24]. Available from: https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_49216.html

² European Commission, Directorate-General for Health and Food Safety. Health technology assessment: key documents [Internet]. Brussels: European Commission; [cited 2026 Oct 24]. Available from: https://health.ec.europa.eu/health-technology-assessment/key-documents_en?f%5B0%5D=topic_topic%3A227

³ European Commission, Directorate-General for Health and Food Safety. Joint Clinical Assessment report on lurbinectedin (Zepzelca) [Internet]. Brussels: European Commission; 2026 Jul 8 [cited 2026 Oct 24]. Available from: https://health.ec.europa.eu/publications/joint-clinical-assessment-report-lurbinectedin-zepzelca_en

⁴ European Commission, Directorate-General for Health and Food Safety. Joint Clinical Assessment report on tarlatamab (Imdylltra) [Internet]. Brussels: European Commission; 2026 Jul 8 [cited 2026 Oct 24]. Available from: https://health.ec.europa.eu/publications/joint-clinical-assessment-report-tarlatamab-imdylltra_en

⁵ Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (HTACG). Guidance on the scoping process. Version 1.0. 13 November 2024. Adopted 28 November 2024. Available from: https://health.ec.europa.eu/document/download/7be11d76-9a78-426c-8e32-79d30a115a64_en?filename=hta_jca_scoping-process_en.pdf

⁶ Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (HTACG). Guidance on outcomes for joint clinical assessments. Adopted 13 June 2024. Available from: https://health.ec.europa.eu/document/download/a70a62c7-325c-401e-ba42-66174b656ab8_en?filename=hta_outcomes_jca_guidance_en.pdf

⁷ Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (HTACG). Guidance on reporting requirements for multiplicity issues and subgroup, sensitivity and post hoc analyses in joint clinical assessments. Adopted 10 June 2024. Available from: https://health.ec.europa.eu/document/download/f2f00444-2427-4db9-8370-d984b7148653_en?filename=hta_multiplicity_jca_guidance_en.pdf

⁸ Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (HTACG). Methodological Guideline for Quantitative Evidence Synthesis: Direct and Indirect Comparisons. Adopted 8 March 2024. Available from: https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf

⁹ Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (HTACG). Guidance on the validity of clinical studies for joint clinical assessments. Adopted 19 September 2024. Available from: https://health.ec.europa.eu/document/download/9f9dbfe4-078b-4959-9a07-df9167258772_en?filename=hta_clinical-studies-validity_guidance_en.pdf

¹⁰ Sarri G, Vinals L, Leisle L, Chau IC, Smalbrugge D, Lucassen K, Jemiai Y. Mapping methods gaps between EU joint clinical assessments and local health technology assessment decision-making: an environmental scan of guidance in select EU markets and harmonization challenges. J Comp Eff Res. 2025 May;14(5):e240240. doi: 10.57264/cer-2024-0240.

¹¹ Toumi M, Falissard B, Jouini A, Soussi I, Simoens S, Postma M, Boyer L, Borissov B, Bernardini R, Capri S, Danko D, Dussart C, Fricke FU, Auquier P. Epistemological Tensions in the EU HTA Joint Clinical Assessment: The Illusion of Judgment-Free Evaluation. J Mark Access Health Policy. 2026A Jul 24;14(3):40. doi: 10.3390/jmahp14030040.

¹² Kloc K, Toumi M, Łukomska E, Kowalska M, Tyrała-Chowaniec I, Simoens S, Wasem J, Boyer L, Dussart C, Auquier P. Joint Clinical Assessment in the EU HTA Regulation-Would Drugs Supported by Single-Arm Trials Fit Under Evaluation? J Mark Access Health Policy. 2026 Jun 22;14(2):36. doi: 10.3390/jmahp14020036.

¹³ Aballéa S, Toumi M, Wojciechowski P, Clay E, Falissard B, Simoens S, Auquier P, Capri S, Bernardini R, Ruof J, Fricke FU, Morales OS, Boyer L. Between Rigor and Relevance: Why the EU HTA Guidelines on Indirect Comparisons Miss the Mark. J Mark Access Health Policy. 2026 May 7;14(2):30. doi: 10.3390/jmahp14020030.

¹⁴ Sarri G, Liljas B, Abrams KR, Duffield SJ, Bharmal M. Mapping the Use of Real-World Evidence Across the EU Health Technology Assessment Regulation: Methodological Considerations, Challenges, and Opportunities for Harmonization. J Mark Access Health Policy. 2026 Apr 8;14(2):20. doi: 10.3390/jmahp14020020.

¹⁵ D’Oca K, Darquennes E, Garrigues C, Draganigos A, Steck N. European Joint Clinical Assessment PICO Scoping Process: Analysis of Current Approaches and Recommendations. J Mark Access Health Policy. 2025 Dec 29;14(1):3. doi: 10.3390/jmahp14010003.

¹⁶ Heikkinen I, Goodall M, Steck N, Poulakou M, Piso K. Impact of indication changes on scoping for European Union Joint Clinical Assessment: scale of the problem and how to address it. Int J Technol Assess Health Care. 2024 Nov 25;40(1):e62. doi: 10.1017/S0266462324004641.

¹⁷ Scott M, Gsteiger S, Dohring O, Kupas K, Schlichting M. Navigating Priorities, Statistical Rigor, and Decision-Making on Multiplicity Questions in the Context of the EU Joint Clinical Assessment. Statistics in Biopharmaceutical Research. 2026; 1-19. doi: 10.1080/19466315.2026.2677716.

¹⁸ Toumi M, Falissard B, Jouini A, Auquier P, Dussart C, Boyer L. Guidance on Multiplicity Analysis in Single-Trial Assessments: A No-Solution Equation. J Mark Access Health Policy. 2026B Aug 4;14(3):46. doi: 10.3390/jmahp14030046.

¹⁹ Smela B, Toumi M, Aballéa S, Simoens S, Boyer L, Falissard B, Bernardini R, Capri S, Auquier P. The EU-Joint Clinical Assessment Guidance Documents Fail to Address the Significance of Systematic Literature Reviews and Deviate from the State of the Art. J Mark Access Health Policy. 2026 Jun 24;14(3):37. doi: 10.3390/jmahp14030037.

²⁰ Toumi M, Falissard B, Jouini A, Aballéa S, Boyer L. Clinical Trial Validity Guidance from the HTACG: Looking for Chicken Teeth. J Mark Access Health Policy. 2025 Apr 16;13(2):15. doi: 10.3390/jmahp13020015.