Überblick und Status der ersten EU HTA-Verfahren
Spinale Muskelatrophie: erstes JCA und Perspektive in Deutschland
Intrathekales Onasemnogen-Abeparvovec (OAV101 IT) wurde für die 5q-SMA ab 2 Jahren zugelassen.1 Das zugehörige Joint Clinical Assessment (JCA) gehört zu den ersten Verfahren nach der EU-HTA-Regulation (EU HTAR).2 Der Zulassung liegt vor allem die randomisierte, sham-kontrollierte Studie STEER zugrunde (HFMSE-Differenz 1,88 Punkte; 95-%-KI 0,51–3,25); der CHMP extrapoliert auf mildere Phänotypen und Erwachsene.3 Das JCA berichtet dagegen nur Evidenz für die tatsächlich untersuchte Population, nämlich nicht gehfähige Patienten von 2 bis unter 18 Jahren. Von 12 PICO blieben drei Evidenzpakete: gegen Sham als Proxy für Best Supportive Care sowie indirekt gegen Nusinersen und Risdiplam.4 Der Beitrag fasst die Aussagen von EPAR und JCA zusammen und ordnet sie für das deutsche Verfahren ein.
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Hintergrund: EPAR, JCA und EU-HTA
Der European Public Assessment Report, EPAR dokumentiert die Zulassungsbewertung des Committees for Advanced Therapies, CAT und des Committees for Medicinal Products for Human Use, CHMP. Er beantwortet die Frage, ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv ist, verlangt keinen Vergleich mit Alternativen und erlaubt Extrapolation bei plausibler Biologie.3 Das JCA fragt, gemäß EU HTAR, dagegen nach der relativen Wirksamkeit und Sicherheit gegenüber den von den Mitgliedstaaten benannten Vergleichstherapien. Das Gesetz wurde im Dezember 2021 vom EU-Parlament verabschiedet. Nach einer Vorbereitungsphase begannen die ersten JCAs seit dem 12. Januar 2025. Dabei liegt der Fokus zunächst auf Neueinführungen von Onkologika und Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP).5
Die Mitgliedstaaten melden ihren Informationsbedarf, der als PICO-Fragestellungen (Population, Intervention, Comparator, Outcome) konsolidiert wird, der sogenannte Scoping-Prozess. Der Hersteller legt ein EU-Dossier entlang dieser PICOs vor, Assessor und Co-Assessor erstellen den Bericht, die Koordinierungsgruppe (HTACG) verabschiedet ihn. Der Bericht trifft keine Aussage zu Zusatznutzen, Preis oder Erstattung; die Mitgliedstaaten berücksichtigen ihn in ihren nachgeordneten nationalen Verfahren hinsichtlich Reimbursement und Preisfindung.5,6
Zulassung in Europa
Wirkstoff und Studienlage: OAV101 IT enthält denselben Wirkstoff wie das seit Jahren intravenös angewendete Onasemnogen-Abeparvovec (OAV), jedoch als intrathekale (IT) Einmaldosis von 1,2 × 10¹⁴ Vektorgenomen, unabhängig vom Körpergewicht.3
Die pivotale Studie STEER war randomisiert, doppelblind und sham-kontrolliert und schloss 126 therapienaive, sitzende, nie gehfähige Patienten von 2 bis unter 18 Jahren ein (n = 75 OAV101 IT, n = 51 Sham).7 Nach 52 Wochen betrug die Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) Differenz 1,88 Punkte (95-%-KI 0,51–3,25; p = 0,0074), die Revised Upper Limb Module (RULM) Differenz 1,52 Punkte (0,34–2,71).7 Ergänzend untersuchte die einarmige Studie STRENGTH (n = 27) Patienten, die zuvor Nusinersen oder Risdiplam erhalten hatten.8 Sie erlaubt wegen fehlender Kontrollgruppe keinen direkten Vergleich; die Unsicherheit der Vergleiche stammt nach dem JCA vor allem aus fehlenden Head-to-Head-Daten.6 Die Langzeitwirksamkeit ist offen, da in den Verlängerungsstudien zusätzliche krankheitsmodifizierende Therapien erlaubt waren.3
Entscheidung: Die Europäische Kommission erteilte die Zulassung am 2. Juli 2026 für Patienten ab 2 Jahren.1 Die Extrapolation auf SMA Typ 3 und 4 sowie auf Erwachsene hielt der CHMP für ausreichend begründet, sodass die Indikation ohne Phänotyp- oder Genotypspezifikation gilt.2 OAV101 IT ist ein Orphan-Arzneimittel; die Zulassung ist nicht bedingt.3
Sicherheit: Thrombozytopenie und Hepatotoxizität gehören auch bei OAV101 IT zu den relevanten Risiken, wie sie von der intravenösen Gabe bekannt sind.3 Als zusätzliches Thema nennt der EPAR eine Toxizität der Spinalganglien (dorsal root ganglia, DRG), die als behandlungsbezogen anzusehen ist; sie ist ein Schwerpunkt der Langzeitbeobachtung.3
Das JCA zu intrathekalem Onasemnogen-Abeparvovec
Scoping: Der finale Rahmen umfasste 6 Populationen mit 12 PICO (zunächst 7 und 14). Für Population 1, die die Gesamtindikation umfasst, wurden Nusinersen (PICO 1), Risdiplam (PICO 2), Best Supportive Care (PICO 3) und intravenöses Onasemnogen-Abeparvovec (PICO 4) als Vergleichstherapie gewählt; weitere Populationen wurden basierend auf dem Körpergewicht und der SMN2-Kopienzahl gebildet (PICO 5, 8–14).4 Daten gab es für 7 PICO. Weil STEER nur nicht gehfähige Patienten mit höchstens vier SMN2-Kopien einschloss, sind die PICO 8 bis 11 Dubletten der PICO 1 und 2; die PICO 4, 5 und 12 bis 14 blieben ohne Evidenz. Inhaltlich blieben drei Evidenzpakete: gegen Nusinersen, gegen Risdiplam und gegen Sham als Proxy für Best Supportive Care.4
Ergebnisse: Direkte Evidenz liefert nur STEER gegen Sham (HFMSE-Differenz 1,88; 95-%-KI 0,52–3,25; RULM-Differenz 1,49, im JCA nach Multiplizitätskontrolle nicht signifikant; die abweichenden Zahlen im EPAR beruhen auf einer anderen Analysemenge).4 Gegen Nusinersen und Risdiplam legte der Hersteller verankerte Matching-adjustierte indirekte Vergleiche (MAIC) mit den Studien CHERISH beziehungsweise SUNFISH Teil 2 vor. Der Hersteller folgerte aus den nicht signifikanten Unterschieden vergleichbare Wirksamkeit. Die Gutachter hielten fest, dass fehlende Signifikanz keine Äquivalenz belegt.4
Unsicherheiten: Die Gutachter nannten vor allem fünf Punkte:
Population: Die Evidenz betrifft nur nicht gehfähige, sitzende Patienten von 2 bis unter 18 Jahren. Für Nicht-Sitzer, Gehfähige und Erwachsene gibt es keine vergleichende Evidenz, und das JCA extrapoliert nicht.4
Abbildung 1: Population 3 (Alter 6 Monate-2 Jahre) mit PICO 6 & 7 entfiel im Verlauf des Verfahrens aufgrund einer Änderung der von der Indikation umfassten Patientinnen und Patienten von initial 6 Monate auf > 2 Jahre. Für die verbleibenden 6 Populationen wurden 3 spezifische Evidenzpakete im Vergleich zu BSC, Nusinersen und Risdiplam vorgelegt, die 3 der Populationen abdecken.
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Indirekte Vergleiche: Die im Dossier des Herstellers vorgelegte Basisfall-MAIC adjustierten nicht für die SMN2-Kopienzahl; standardisierte Mittelwertdifferenzen blieben über 0,25 (Bias zugunsten von OA IT). Die effektive Stichprobengröße sank um etwa 40 % (PICO 1) beziehungsweise 63–67 % (PICO 2). Zwischen den Studien liegen zehn Jahre veränderter Versorgung, alle p-Werte sind nominal.4
Sham als BSC-Proxy: Patientenindividuelle STEER-Daten zur Supportivtherapie legte der Hersteller nicht vor. Nur 49,3 % (OA IT) beziehungsweise 56,9 % (Sham) erhielten überhaupt Supportivmaßnahmen.4
Abbildung 2: Übersicht über die Stärke und Limitierungen der STEER-Studie aus klinischer Perspektive.
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Klinische Relevanz: Die vom Hersteller genutzte Minimally Clinically Important Difference, MCID von 1,46 HFMSE-Punkten beruht auf n = 12 gegen 28 (95-%-KI 0,10–2,80)3,8; der EPAR sieht mindestens 3 Punkte als bedeutsam an.3 Bei 2 bis unter 5 Jahren war der Effekt nicht signifikant, möglicherweise wegen Ungleichgewichten im Ausgangsstatus.4
Übertragbarkeit: Nur 1 von 28 Zentren lag in Europa (Dänemark), 20 lagen in Asien. Betreuende wiesen auf abweichende Versorgungsstandards und fehlende Atemfunktionsdaten hin.6
Eingebunden waren Carer und ein klinischer Experte, jeweils schriftlich.4,6
Einordnung
Zulassung und JCA beantworten verschiedene Fragen. Die EMA bejaht ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für alle Patienten ab 2 Jahren, das JCA beschreibt die vom Hersteller vorgelegte vergleichende Evidenz Daten für nicht gehfähige Patienten von 2 bis unter 18 Jahren vor.3,4
Die Anwendung der intrathekalen Applikationsform von Onasemnogene Abeparvovec muss zukünftig im Rahmen nationaler und internationaler Konsens-Empfehlungen erfolgen. Dies dient auch dazu, Effizienz und Sicherheit in der Anwendung möglichst standardisiert zu überprüfen. Sicherheitsrelevante Fragen sollten explizit in den Empfehlungen adressiert werden. Für Deutschland ist ein unter den neurologischen Fachgesellschaften abgestimmter Entwurf zur Publikation akzeptiert.9
Für künftige Verfahren legt der Fall nach Diskussion im Rahmen der Plattform Nutzenbewertung am 25./26. September in Berlin drei Konsequenzen für zukünftige JCA nah:
Seitens der Experten herrscht Konsens, das Scoping mehr auf versorgungsrelevante PICO zu beschränken (hier genügten die drei Kernvergleiche), die den aktuellen Standard of Care abbilden.
Der enge Rahmen der möglichen Interessenskonflikte verhindert die Einbeziehung ausgewiesener europäischer Experten auf dem Gebiet. Damit entfällt wertvolle Erfahrung mit der Substanz und die Einordnung im Indikationsgebiet.
Die Frage der Einbeziehung von Real World Evidence sollte Gegenstand zukünftiger Diskussionen sein.
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Offenlegung
Die Autorin erhielt Honorare für die Teilnahme an Beiratssitzungen sowie Vortragshonorare von Biogen, Novartis, Roche, Italpharmaco und Santhera.
Hauptprüfer/stellvertretender Prüfer in SMA-Studien zu Nusinersen, Onasemnogene Abeparvovec, Risdiplam und Anti-Myostatin-Therapien (SRK, Biohaven).
Literatur
1 Novartis. Pressemitteilung zur Zulassung von Itvisma durch die Europäische Kommission, 2. Juli 2026 (extern; Zulassungsdatum nicht in den Bewertungsberichten enthalten).
2 European Parliament and the European Council. REGULATION (EU) 2021/2282 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 15 December 2021 on health technology assessment and amending Directive 2011/24/EU. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32021R2282
3 European Medicines Agency. CHMP Assessment Report: Itvisma (onasemnogene abeparvovec). EMA/CHMP/91326/2026, 23. April 2026.
4 European Commission, HTA Coordination Group. Joint Clinical Assessment Summary Report: onasemnogene abeparvovec (intrathecal), 2026.
5 Verordnung (EU) 2021/2282 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2021 über die Bewertung von Gesundheitstechnologien. Amtsblatt der EU L 458/1 (extern).
6 European Commission, HTA Coordination Group. Joint Clinical Assessment Report: onasemnogene abeparvovec (intrathecal), JCA-MP-2024-12, Version 1.0, 16. Juli 2026.
7 Proud CM, et al. Intrathecal onasemnogene abeparvovec in treatment-naive patients with spinal muscular atrophy: a phase 3, randomized controlled trial (STEER). Nat Med 2026;32(2):481-487.
8 Kwon J, et al. Safety and efficacy of intrathecal onasemnogene abeparvovec for treatment-experienced patients with spinal muscular atrophy: phase 3b, open-label STRENGTH study findings. Nat Med 2025.
9 Blaschek A, Schara-Schmidt U, Petri S, Walter MC, Weiß C, Vill K, Baumann M, Bernert G, Flotats Bastardas M, Von Der Hagen M, Johannsen J, Köhler C, Stettner GMM, Kirschner J, Pechmann A, Hahn A, Weiler M, Hagenacker T, Ziegler A. Consensus on the use of intrathecal gene therapy for spinal muscular atrophy. Neuropediatrics. 2026 Oct 13. doi: 10.1055/a-2976-6524. Epub ahead of print. PMID: 42869088.
