Ärzte Zeitung online, 28.11.2018

Valsartan-Rückruf

Hochdruckliga beklagt Vertrauensverlust

Der Valsartan-Rückruf hätte besser laufen dürfen, meint die Hochdruckliga. Jüngste Berichte über Krebsrisiken in der Hypertonietherapie hätten Patienten zusätzlich verunsichert.

Von Christoph Winnat

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Hypertonie-Risiken werden häufig unterschätzt.

© Arteria Photography

HEIDELBERG. Einen Sturm der Verwüstung hat der mehr oder weniger geordnete – und wie das Beispiel Mylan zeigt, offenbar noch immer nicht abgeschlossene – Valsartan-Rückruf des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Praxen und Apotheken zwar nicht hinterlassen. Immerhin jedoch berichtet die Deutsche Hochdruckliga von „einem nachhaltigen Vertrauensverlust der Patienten“. Vorhaltungen macht die Fachgesellschaft besonders dem BfArM aber auch den Medien.

So habe die Zulassungsbehörde „nur lückenhaft“ informiert und es mit dem schlichten Hinweis bewenden lassen, Patienten, die Valsartan erhielten, sollten sich mit ihrem Arzt oder Apotheker in Verbindung setzen. „Wichtige Fragen wie ‚Muss der Arzt mir ein neues Rezept ausstellen oder tauscht die Apotheke einfach so das Medikament aus?‘ wurden nicht hinreichend vom BfArM beantwortet.“ Zudem hätte der Rückruf auch auf Patientenebene stattfinden müssen.

Liga begrüßt mehr Rechte für BfArM

Dass Bundesgesundheitsminister Jens Spahn dem BfArM in Sachen Arzneimittelrückrufen jetzt mehr Befugnisse einzuräumen gedenkt, sei „zu begrüßen“, so die Hochdruckliga; „somit kann künftig hoffentlich schneller und transparenter als im Fall Valsartan gehandelt werden“.

Zusätzlich verunsichert hätten zwei Meldungen im Oktober, wonach Studien eine Korrelation zwischen der Langzeitgabe von Hydrochlorothiazid (HCT) und einem erhöhten Hautkrebsrisiko sowie zwischen ACE-Hemmern und erhöhtem Lungenkrebsrisiko gezeigt hätten.

Zeitlich hätten diese Berichte in unglücklicher Koinzidenz zu dem noch frisch erinnerten Valsartan-Rückruf gestanden. In der medialen Berichterstattung seien diese Sachverhalte häufig verkürzt wiedergegeben worden, methodische Mängel der Studien unberücksichtigt geblieben und versäumt worden, mögliche Krebsrisiken in die richtige Relation zu den ungleich größeren Gefahren des Abbruchs einer Hochdrucktherapie zu setzen.

Eine solche Berichterstattung nehme in Kauf, bei den Patienten „fatale Kurzschlussreaktionen“ zu provozieren, moniert Professor Bernhard Krämer, Vorstandsvorsitzender der Hochdruckliga. Jetzt gehe es darum, „auch die Notwendigkeit der Bluthochdrucktherapie und die nachgewiesene Wirksamkeit von Blutdrucksenkern in der Vermeidung schwerer Folgeerkrankungen breit zu kommunizieren“.

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[28.11.2018, 11:34:57]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
"Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die Packungsbeilage und fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker"???
Warum eigentlich? Über Zulassungen für das In-Verkehr-Bringen von Fertigarzneimitteln kann nur das Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) entscheiden.

Wer haftet für die Richtigkeit? Das BfArM selbst muss als Bundesinstitut die Qualität von Fertigarzneimitteln überprüfen und ggf. die Zulassungen überprüfen!

Warum ausgerechnet Ärzte oder Apotheker? Weil beide Berufsgruppen gewohnt sind, sich für Dinge verantwortlich zu fühlen, die gar nicht ihre eigenen Kernkompetenzen sind. Seit Jahrzehnten entledigen sich die Hersteller frei verkäuflicher Medikamente ihrer Verantwortung und Haftung mit dem für sie kostenfreien Satz: "Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die Packungsbeilage und fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker" und überlassen kompetente Beratungsarbeit Dritten.

Was Studien angeht, die angeblich "eine Korrelation zwischen der Langzeitgabe von Hydrochlorothiazid (HCT oder HCTZ) und einem erhöhten Hautkrebsrisiko sowie zwischen ACE-Hemmern und erhöhtem Lungenkrebsrisiko gezeigt hätten", sollte die Deutsche Hochdruckliga genauer hinschauen.

1. Zum HCT (Hydroclorothiazid)
Exemplarisch für eine wissenschaftliche Irreführung - "scientific misconduct" hier dargestellt, führt die Studie "Hydrochlorothiazide [HCTZ] use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark" von Sidsel Arnspang Pedersen et al. m. E. in die Irre.

Denn es geht bei dieser retrospektiven Dänischen Untersuchung und HCTZ Tagesdosen von 12,5 mg um kumulative Hochrechnungen auf 50.000 mg HCTZ in etwa 11Jahren bis 200.000 mg HCTZ in etwa 44 Jahren unter der irrigen Vorstellung, dass die Wirksubstanz als HCTZ-Medikation biologisch nicht abgebaut und verstoffwechselt wird. Deshalb sind auch nur verhältnismäßig wenige Hypertonie-Patienten betroffen ["High use of hydrochlorothiazide (>/=50,000 mg) was associated with ORs of 1.29 (95% confidence interval [CI], 1.23-1.35) for BCC and 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) for SCC. We found clear dose-response relationships between hydrochlorothiazide use and both BCC and SCC; the highest cumulative dose category (>/=200,000 mg of HCTZ) had ORs of 1.54 (95% CI, 1.38-1.71) and 7.38 (95% CI, 6.32-8.60) for BCC and SCC, respectively."].

Bei Durchsicht meiner Patientenunterlagen werden in meiner hausärztlichen Praxis seit 1992 bis heute maximal 12,5 mg HCTZ niemals als Monotherapie, sondern immer als Kombinationsbehandlung mit anderen Antihypertensiva bei Hypertonie und hypertensiver Herzkrankheit verschrieben. Lediglich Patientinnen und Patienten über 140 kg Körpergewicht erhielten u. U. 25 mg HCTZ tgl.

Eine kumulative 50.000-200.000 mg HCTZ-Mono- oder Co-Therapie über 11 bzw. 44 Jahre ohne biologische Abbau- und Verstoffwechselungs-Prozesse würde neben anderen Nebenwirkungen und Risiken konsekutiv zu schwer zu überwachenden Elektrolytstörungen führen. Und da setzt auch meine entscheidende Kritik an dieser rein retrospektiven, allgemein bevölkerungsepidemiologisch konzipierten Dänischen Registerstudie an, bei der nicht mal die für die genannten Hautkrebsfälle entscheidende Sonnenexposition erfasst wurde ["Limitations - No data on sun exposure were available."].

Patientinnen und Patienten mit HCTZ-Dauer-Verschreibungen haben häufigere Arztbesuche und werden z. B. durch Hautkrebs-Screening häufiger als BCC oder SCC Betroffene detektiert: Im Gegensatz zur ohne HCTZ-Standardmedikation wesentlich seltener hohen Blutdruck aufweisenden und um den Faktor 20 vergrößerten Vergleichspopulation.

Es gab nämlich 20-mal mehr Kontrollen ohne die festgestellten Hautkrebs-Erkrankungen nach Alter und Geschlecht als registrierte Fälle ["Controls were matched 1:20 by age and sex."]. Aber waren die Kontrollpersonen auch bei krankheitsadäquaten regelmäßigen hypertensiologischen und/oder dermatologischen Kontrolluntersuchungen? Erhielten Sie keine oder ganz niedrige HCTZ-Dosierungen?

Stutzig machen mich die Ergebnisse ["Results - The study population comprised 71,533 case patients with BCC and 8629 case patients with SCC (Fig 1) who were matched with 1,430,883 and 172,462 population controls, respectively. Baseline characteristics were generally similar between case patients and controls, except that the BCC case patients were slightly better educated than the controls"]: 771.533 Fallpatienten mit BCC-Basalzellkarzinom (Basaliom) und 8.629 Fallpatienten mit SCC-Plattenepithelkarzinom standen 1.430.883 bzw. 172.462 "gematchten" Bevölkerungs-Kontrollen gegenüber.
Dennoch nahmen 2,7% der BCC-Fälle und 2,1% der Kontrollgruppe bis 50.000 und mehr mg HCTZ. Beim SCC waren es 10,0% bzw. 2,8%. Noch deutlicher seien die Verhältnisse bei Einnahme von 200.000 mg und mehr gewesen... Der Anteil an Hautkrebsfällen, attribuiert mit HCTZ-Verschreibungen, läge bei 0,6% für BCC und 9,0% für SCC ["Overall, 2.7% of the BCC case patients and 2.1% of the controls were high users (>/=50,000 mg) of HCTZ, yielding an adjusted OR of 1.29 (95% CI, 1.23-1.35) for BCC. The corresponding OR for SCC was 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) based on high use of HCTZ in 10.0% of case patients and 2.8% of controls. Clear dose-response relationships were observed with HCTZ use for both BCC and SCC, with the highest ORs observed in the upper exposure category (>/=200,000 mg) (BCC: OR, 1.54; 95% CI, 1.38-1.71, test for trend P < .001; SCC: OR, 7.38; 95% CI, 6.32-8.60, test for trend P < .001 [Table II and Fig 2]). The proportion of skin cancers attributable to HCTZ use (ie, attributable proportion, see Methods) was 0.6% for BCC and 9.0% for SCC."].

Damit bleiben unter der Voraussetzung tatsächlicher kumulativer Effekte beim Basalzellkarzinom in 99,4% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig bzw. beim Plattenepithelkarzinom in 91% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig. Wo liegen da bloß der Erkenntnis-Fortschritt bzw. die Begründung für massenweise "Rote-Hand-Briefe" bei der HCTZ-Standardmedikation von 12,5 mg Hydrochlorothiazid täglich als add-on Therapie in der Hypertensiologie?

Es fehlen prospektive randomisierte Doppelblindstudien zur Abklärung der Kausalitäten des Einflusses von HCTZ-Medikationen auf die Entwicklung von Basalzellkarzinomen BCC und Plattenepithelkarzinomen SCC.
Allgemeine retrospektive, bevölkerungsepidemiologische Studien reichen dafür nicht aus. Quelle:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019096221732741X
Abkürzungen:
"Abbreviations used - BCC basal cell carcinoma - CI confidence interval - HCTZ hydrochlorothiazide - NMSC nonmelanoma skin cancer - OR odds ratio - SCC squamous cell carcinoma - UV ultraviolet"


2. Die “Keynote”-Studie zu anti-hypertensiv wirksamen ACE-Hemmer-Therapien ist ebenfalls k e i n e prospektive Studie!"Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study"
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4209 (Published 24 October 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4209
von Blánaid M Hicks et al. behauptet auch an keiner Stelle, eine prospektive Studie zu sein.
Dennoch schreibt z. B. das Deutsche Ärzteblatt irreführend: "Nach den im britischen Ärzteblatt (BMJ 2018; 363: k4209) vorgestellten Ergebnissen einer prospektiven Kohortenstudie wäre das Risiko für den einzelnen Patienten gering." In Wahrheit handelt es sich um eine Bevölkerungsbasierte Kohortenstudie im "follow-up"-Design:
"Design - Population based cohort study." Am Studiendesign - "Setting United Kingdom Clinical Practice Research Datalink - erkennt man sofort, worin der erkenntnistheoretische Fehler liegt. Patienten/-innen, die regelmäßig ACE-Hemmer als Anti-Hypertonie-Medikamente einnehmen, suchen wesentlich häufiger Hausärzte auf, achten mehr auf allgemeine Krankheitssymptome und werden häufiger untersucht als jede andere Vergleichsgruppe. Dabei werden automatisch mehr Fälle von Lungenkrebs detektiert, als dies in der Vergleichsgruppe ohne ACE-Hemmer-Medikationen möglich wäre.
Entsprechend vorsichtig äußern sich die wissenschaftlichen Autoren:
"Conclusions - In this population based cohort study, the use of ACEIs was associated with an increased risk of lung cancer. The association was particularly elevated among people using ACEIs for more than five years. Additional studies, with long term follow-up, are needed to investigate the effects of these drugs on incidence of lung cancer."

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund zum Beitrag »

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