NA-Reparatur im Fokus

Neue Therapieansätze bei Pankreaskarzinom

Bei wenigen Tumoren hatte die moderne Krebsforschung bisher so wenig Erfolg wie beim Pankreaskarzinom. Neue Ansätze zielen auf die DNA-Reparatur und auf die Interaktion zwischen Tumorzellen und umgebendem Stroma.

Philipp Grätzel von GrätzVon Philipp Grätzel von Grätz Veröffentlicht:
Sorgenkind Pankreaskrebs: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas erweist sich als hartnäckig gegenüber zielgerichteten und immunologischen Therapieansätzen.

Sorgenkind Pankreaskrebs: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas erweist sich als hartnäckig gegenüber zielgerichteten und immunologischen Therapieansätzen.

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BERLIN. In der klinischen Forschung beim Pankreaskarzinom reihte sich in den vergangenen Jahren Misserfolg an Misserfolg. "Wir haben sehr viele vielversprechende Targets gesehen, aber sehr wenig davon ist beim Patienten angekommen", fasste Professor Jens Siveke vom Universitätsklinikum Essen die Situation zusammen.

Dass sich das duktale Adenokarzinom des Pankreas als so hartnäckig bei zielgerichteten und immunologischen Therapieansätzen erweist, hat mehrere Gründe. Unter anderem führen die fast immer anzutreffende KRAS-Mutation und andere Faktoren zu einem immunsuppressiven Umfeld, weswegen auf T-Zellen zielende Therapien wie CTLA4- oder PD-L1-Blocker wirkungslos sind. Es fehlen beim Pankreaskarzinom jenseits von KRAS und einigen Tumorsuppressoronkogenen auch die tumortypischen, häufigen Mutationen, die für erfolgreiche, breit aufsetzende Studien mit zielgerichteten Therapien gebraucht werden. Stattdessen gibt es eine lange Liste an jeweils seltenen Mutationen, die kaum in konventionellen klinischen Studien adressierbar sind.

DNA-Reparatur-Defekte: Welchen Stellenwert hat die PARP-Hemmung?

Siveke sieht mehrere Ansatzpunkte für neue Therapiekonzepte, bei denen es sich lohnt, sie weiterzuverfolgen. Da sind zum einen jene zehn bis 20 Prozent der Patienten, die Defizite in der DNA-Reparatur haben. Auch hier gibt es viele unterschiedliche genetische Veränderungen. Vergleichsweise häufig sind mit etwa fünf Prozent Patienten mit DNA-Reparatur-assoziierten Gendefekten in der Keimbahn, meist die vom erblichen Brustkrebs bekannten BRCA 1/2-Mutationen. "Diese Patienten sprechen auf platinbasierte, DNA-schädigende Chemotherapien wie FOLFIRINOX besser an", so Siveke.

PARP-Inhibitoren gelten bei diesen Patienten ebenfalls als eine interessante Therapieoption. Allerdings wurde aktuell bei diesem Ansatz gerade wieder etwas Wasser in den Wein gegossen: In einer einarmigen Phase II-Studie bei BRCA-mutierten Patienten mit Pankreaskarzinom fand sich bei Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Veliparib in der Zweitlinie kein relevantes Ansprechen (Eur J Cancer 2018; 89:19-26).

Mehr Aussichten auf Erfolg gibt Siveke der derzeit auch in Deutschland rekrutierenden, internationalen POLO-Studie, in der der PARP-Inhibitor Olaparib nicht in der Zweitlinie, sondern als Erhaltungstherapie bei unter platinbasierter Erstlinien-Chemotherapie stabilen Patienten eingesetzt wird. "Das könnte das bessere Zeitfenster für diese relativ wenig aggressive Therapie sein", so Siveke.

Immuntherapien konnten bisher nicht überzeugen

Um das Pankreaskarzinom zugänglich für Immuntherapien zu machen, wird derzeit versucht, nicht nur die Immunantwort zu stimulieren, sondern zusätzlich die immunsuppressiven Effekte des Tumorstromas zu verringern. So gibt es Siveke zufolge erste gute Erfahrungen mit einer Kombination aus einem PD-1-Inhibitor, der die T-Zell-Antwort stimuliert, und einer Makrophagenhemmung mit einem CSF-1-Rezeptor-Antagonisten. Größere Studien dazu stehen aber noch aus.

Schon abgeschlossen sind Studien, in denen eine Chemotherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder mit FOLFIRINOX kombiniert wurde mit einem PEGPH20 genannten, pegylierten Enzym, das Hyaluronsäure spaltet und auf diese Weise das Tumorstroma beeinflusst. In der mit 279 Patienten recht großen Gemcitabin/nab-Paclitaxel-Studie habe PEGPH20 zumindest bei Patienten mit hoher Hyaluronsäurekonzentration einen Effekt auf das progressionsfreie Überleben, nicht dagegen auf das Gesamtüberleben gehabt, betonte Siveke. In der Studie mit FOLFIRINOX sei das Outcome in der Gruppe mit zusätzlicher PEGPH20-Therapie dagegen schlechter gewesen, was der Onkologe auf die deutlich höhere Toxizität im Interventionsarm zurückführte.

Lässt sich die genetische Aktivität des Pankreaskarzinoms umprogrammieren?

Für vielleicht am zukunftsweisendsten hält Siveke Therapiekonzepte, die nicht an einzelnen Molekülen, sondern an der epigenetischen Regulierung des Pankreaskarzinoms ansetzen. So konnten anhand des Transkriptoms kürzlich – bei vergleichbarer Tumorgenetik – "klassische" von "mesenchymalen" Pankreaskarzinomen abgegrenzt und belegt werden, dass die mesenchymalen Karzinome eine schlechtere Prognose aufweisen und schlechter auf Therapien ansprechen (Cancer Cell 2017; 32: 185-203).

Die langfristige Hoffnung lautet, dass mit therapeutischen Maßnahmen in die epigenetische Regulation in einer für die Betroffenen günstigen Weise eingegriffen werden kann. Erste klinische Daten soll die voraussichtlich im Sommer 2018 startende SEPION-Studie liefern, in der verschiedene epigenetische Therapien bei zunächst 75 Patienten in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt werden sollen, gefolgt von einer immuntherapeutischen Konsolidierungstherapie.

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