Die HCV-Therapie wird revolutioniert

Erinnern Sie sich noch? 1975 wurde es entdeckt, das Virus, das weder der Erreger der Hepatitis A noch der Hepatitis B war und folglich "Non-A-Non-B" genannt wurde. Erst Mitte der 1980er-Jahre konnte man des Agens' habhaft werden und in der Folge dessen Erbgut isolieren. Den Namen Hepatitis-C-Virus (HCV) erhielt es erst 1989.

In Deutschland sind bis zu einer halben Million Menschen mit dem Virus infiziert, weltweit etwa 170 Millionen. Bis 2013 bestand die Standardtherapie über wenigstens 48 Wochen aus subkutan injiziertem Peg-Alfa-Interferon (IFN) in Kombination mit Ribavirin, bei Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 ergänzt um einen Hemmer der viralen Protease.

Inzwischen sind weitere Präparate gegen HCV zugelassen, viele stecken noch in der Forschungspipeline. Heute kennen die Wissenschaftler HCV in- und auswendig. Und sie haben gelernt, wo und wie das Virus im Innern angreifbar ist.

Außer IFN, das von außen die Virusabwehr der Zellen aktiviert, und Ribavirin, von dem man bisher nicht genau weiß, wie es eigentlich wirkt, stehen weitere Präparate mit unterschiedlichen Angriffspunkten während der Vermehrung von HCV innerhalb der infizierten Zelle zur Verfügung. Das Gute: Sie können oral verabreicht werden und vereinfachen damit die Therapie.

Die Vermehrung der Viren wird gehemmt

Grundsätzlich gibt es zunächst zwei Möglichkeiten, in die Vermehrung des Virus einzugreifen. Zum einen mit Substanzen, deren Angriffspunkte zelluläre Komponenten sind (HTA, host-targeted agents), mit deren Hilfe sich das Virus vermehrt, zum anderen mit Präparaten, die virale Komponenten blockieren (DAA, direct-acting antiviral agents).

In Anlehnung an die sehr erfolgreiche Arzneimittelentwicklung gegen den Aids-Erreger HIV wurden Protease-Hemmer gegen HCV hergestellt, die verhindern, dass aus einem langen Vorläufereiweißmolekül die fertigen Proteinbauteile für das Virus herausgetrennt werden.

Solche Hemmstoffe sind zum Beispiel Telaprevir (Incivio®), Boceprevir (Victrelis®) und Simeprevir (Olysio®) sowie das noch im Zulassungsverfahren befindliche ABT-450, die alle das Enzym NS3-4A von HCV blockieren.

Seit Anfang 2014 steht auch ein Polymerase-Hemmer, das Sofosbuvir (Sovaldi®), für die Therapie zur Verfügung. Der Wirkstoff, den vor Kurzem in einer frühen Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss "ein beträchtlicher Zusatznutzen" attestiert wurde, hemmt die Aktivität eines bestimmten Virusenzyms, das dessen Erbgut-RNA synthetisiert, und zwar der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B.

Das Enzym baut das in der Zelle umgewandelte Prodrug Sofosbuvir als falschen Baustein (Nukleotid-Analogon) in die wachsende RNA-Kette ein und verursacht dadurch einen Kettenabbruch. Direkt wird das Enzym schließlich durch nicht-nukleosidische Hemmstoffe blockiert - sie ähneln also nicht einem Baustein der RNA - und zwar durch eine räumliche Strukturveränderung.

In der Phase III der klinischen Entwicklung befinden sich bereits Dasabuvir und die Substanz BMS-791325.

Medikamente mit neuen Wirkprinzipien in Sicht

Mit jenem Komplex, der dafür sorgt, dass das Erbgut von HCV für die vielen neuen Viren kopiert wird, hat man einen weiteren Angriffspunkt entdeckt. Eine Komponente dieses Replikationskomplexes ist das Protein NS5A.

Der erste Hemmstoff dieses Moleküls ist Daclatasvir, dessen Zulassung (als Daklinza®) vor Kurzem von der EU-Behörde EMA empfohlen worden ist. Weitere Präparate dieser Gruppe sind die Hemmer Ledipasvir und Ombitasvir, beide in Phase III der klinischen Entwicklung.

Schließlich haben sich die Wissenschaftler auch das Cyclophilin B als Angriffspunkt für neue Medikamente ausgeguckt. In Phase III der Entwicklung befindet sich zum Beispiel Alisporivir. Das zelleigene Cyclophilin, das auch durch das Immunsuppressivum Ciclosporin gehemmt wird, benötigen die Viren für den Zusammenbau von großen Proteinkomplexen.

Wie in den Anfängen der HIV-Therapie ist die Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C eine Kombitherapie. Bisher standen dafür nur IFN und Ribavirin zur Verfügung.

Durch die vielen neuen Präparate können sich in Kombinationen andere Partner zum IFN und/oder Ribavirin gesellen. Welche Kombinationen sinnvoll sind, hängt davon ab, mit welchen der sechs HCV-Genotypen die Patienten infiziert sind. Das Ziel lautet: Eines Tages sollten orale Arzneien IFN gänzlich ersetzen können.

Bereits jetzt gelingt es, etwa durch eine Kombinationstherapie über zwölf Wochen, die Sofosbuvir enthält, eine Heilungsrate von über 90 Prozent zu erzielen (NEJM 2014; 370: 1993).

Andere noch nicht zugelassene Kombinationstherapien erreichen nach Angaben des Pharmaverbands vfa sogar eine Heilungsrate von 99 Prozent. Dazu gehört auch die im Zulassungsprozess befindliche Kombinationstherapie ABT-450/r, Ombitasvir plus Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin (NEJM 2014; 370: 1983). Dabei steht "r" für niedrig dosiertes Ritonavir.