Drug Monitoring verbessert Erfolg

Die Begriffe "personalisierte Therapie" oder "precision medicine" kennzeichnen eine neue Phase der Krebsmedizin, jeden Patienten mit dem individuell zugeschnittenen Medikament und der individuell optimalen Dosis zum richtigen Zeitpunkt zu versorgen. Die Forschung hat dafür therapeutische Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen Rezeptoren auf Tumorzellen hervorgebracht, die singuläre Signalwege für Wachstum und Proliferation blockieren. Vielversprechend sind darüber hinaus die erst am Anfang stehenden Forschungsergebnisse der Immuntherapie gegen Krebs mit der Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Voraussetzung der personalisierten Therapien sind sogenannte Companion Diagnostics zur Untersuchung des Tumors auf spezifische therapeutische Targets am individuellen Patienten.

Konventionelle Chemotherapie unverzichtbar

Trotz dieser Erfolge ist die Krebsbehandlung immer noch auf die konventionelle Chemotherapie mit Zytostatika wie Fluoropyrimidine oder Taxane angewiesen. Die Optimierung der individuellen Dosierung durch therapeutisches Drug Monitoring (TDM), das sich bei Psychopharmaka, Antiepileptika, Antibiotika oder Immunsuppressiva als unverzichtbar erwiesen hat, steht allerdings erst am Anfang.

Inzwischen gibt es aber für die Messung der Plasmakonzentrationen von 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Docetaxel oder Imatinib Immunoassays, die schnell und einfach in jedem klinisch-chemischen Routinelabor durchführbar und abrechenbar sind, so dass auch in der onkologisch-hämatologischen Praxis ein TDM möglich ist (best practice onkologie 2016; 5:38-42).

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU) ist seit mehr als 50 Jahren das Basismedikament der Chemotherapie und die am meisten eingesetzte und für viele Krebserkrankungen unverzichtbare zytotoxische Wirksubstanz. Die Dosierung erfolgt nach der Körperoberfläche des Patienten.

Hohe pharmakokinetische Variabilität

Klinische Studien zeigen jedoch: Bedingt durch die hohe pharmakokinetische Variabilität kommt es unter Dosierung nach Körperoberfläche bei bis zu 70 Prozent der Patienten zu Plasmaspiegeln außerhalb des therapeutischen Zielbereichs. Etwa 50 Prozent sind unter- und 10-20 Prozent überdosiert. Für Kombinationstherapien mit 5-FU wurde in mehreren unabhängigen klinischen Studien der therapeutische Zielbereich als die Exposition mit möglichst hoher Wirkungsrate und möglichst geringer Toxizität ermittelt. Die pharmakokinetischen Parameter und Algorithmen zur Dosisanpassung wurden in klinischen Studien festgelegt und validiert (The Oncologist 2012; 17: 296-302).

Von einem TDM könnten daher Patienten unter einem 5-FU Therapieregime profitieren. Eine aktuelle Metaanalyse der randomisierten Studien (Ther Drug Monit 2016;38: 79-86) zeigt, dass im Vergleich zur Standarddosierung nach der Körperoberfläche die Dosisanpassung durch TDM ein deutlich besseres Therapieansprechen und eine niedrigere Inzidenz von Toxizität Grad 3 und 4 ergeben hat. Durch individuelle Dosisanpassung von 5-FU kann die Überlebenszeit erhöht und die Toxizität erniedrigt werden, unabhängig vom jeweiligen Therapieregime.

In Deutschland wurden nun die Ergebnisse einer prospektiven multizentrischen Studie mit acht Zentren publiziert, die als proof of concept des TDM von 5-FU in der klinischen Praxis zu werten ist (Clin Colorectal Cancer 2016;15: 381-388).

54 Prozent der Patienten im Zielbereich

75 ambulante Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom wurden nach dem Schema der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (AIO; n=16), dem FOLFOX6- (n=26) und dem FUFOX-Schema (n=33) therapiert. Die pharmakokinetische Dosisanpassung nach dem validierten Algorithmus erfolgte über 6 Zyklen. Während im 1. Zyklus nur 33 Prozent der Patienten mit der Dosierung nach Körperoberfläche im therapeutischen Zielbereich lagen, konnte dieser Anteil bereits im 4. Zyklus durch kontinuierliche Dosisanpassung auf 54 Prozent erhöht werden. Die Inzidenz von Grad 3 und 4 Toxizität war im Vergleich mit historischen Werten erniedrigt (Diarrhoe 4,6 Prozent, Übelkeit 3,4 Prozent, Müdigkeit 0,0 Prozent, Mukositis 0,2 Prozent) obwohl bei 55 Prozent der Patienten die 5-FU-Dosis im Verlauf erhöht wurde.

Durch diese Studie konnten die bisher publizierten Studienergebnisse bestätigt werden, wonach TDM die 5-FU-Exposition verbessert und die 5-FU-Toxizität erniedrigt und somit einen Gewinn für den Patienten bedeutet. Im Januar 2017 beginnt am Interdisziplinären Tumorzentrum Universitätsmedizin Mannheim eine prospektive multizentrische Studie* mit dem Ziel, den Nutzen des TDM von 5-FU in der ambulanten Versorgung zu bewerten.

Dr. Eberhard Spanuth ist Biochemiker und Gründer der DIAneering – Diagnostics Engineering & Research GmbH für die klinische Evaluierung neuer labordiagnostischer Parameter und Biomarker. (Porträtbild: Spanuth)

*Praxen und Kliniken mit Patienten mit 5-FU-Chemotherapie sind zur Teilnahme eingeladen: info@dianeering.de