Ärzte Zeitung online, 30.04.2017
 

SPRINT-Studie

Was bedeutet sie für den Praxisalltag?

Welcher Grenzwert gilt nach SPRINT? Auch beim Internistenkongress wird diese Frage wieder mehrfach aufgeworfen.

Von Veronika Schlimpert

Nach Veröffentlichung der SPRINT-Ergebnisse 2015 haben viele Experten eine Änderung der Leitlinien hin zu einer strengeren Blutdruckkontrolle kommen sehen. In der Studie wurden ja Vorteile einer intensiven Blutdrucksenkung auf unter 120 mmHg im Vergleich zur Standardtherapie (< 140 mmHg) belegt. Doch Kritiker argumentieren, dass die Ergebnisse nicht einfach auf die Praxis zu übertragen seien.

Grund ist die in SPRINT verwendete Messmethode. Besonders daran war, dass die Messung automatisch dreimal wiederholt wurde, unbeobachtet, also ohne ärztliche Aufsicht, stattfand und erst begann, nachdem die Patienten fünf Minuten in Ruhe gesessen hatten. Mit dieser Methode der automatischen "unbeobachteten" Messung in Ruhe wollten die Studienautoren Verfälschungen durch einen Weißkitteleffekt ausschließen.

Ungewöhnliche Messmethode

Experten wie der Hypertensiologe Dr. George Bakris sind aber der Ansicht, dass diese Art der Blutdruckmessung womöglich zu niedrigeren Blutdruckwerten geführt hat, als sie im Praxisalltag gemessen werden. Und auch die Hochdruckliga hat auf ihrer Tagung Ende 2016 die Messmethode in der SPRINT-Studie als Argument dafür herangezogen, die deutschen Leitlinien bezüglich des Blutdruckzielwertes vorläufig nicht ändern zu wollen.

Eine neue Studie von Dr. Rajiv Agarwal scheint der Argumentation der Fachgesellschaft zunächst Recht zu geben (JAHA 2017 DOI: 10.1161/JAHA.116.004536). Der Mitarbeiter der nephrologischen Abteilung der Indianapolis University, Indiana, hat unterschiedliche Blutdruckmessverfahren – nämlich die in SPRINT verwendete "wissenschaftliche"Methode, die übliche Praxismessung und die 24-Stunden-Messung – an 275 Patienten angewandt und analysiert, inwieweit die gemessenen Werte voneinander abweichen.

Die Unterschiede waren tatsächlich beträchtlich: Der "wissenschaftlich" gemessene systolische Blutdruck lag im Mittel um 12,7 mmHg niedriger als der Wert bei der üblichen Praxismessung, und um 7,9 mmHg niedriger als der Wert in der ambulanten 24-h-Messung – und das, obwohl die Praxismessung und die "wissenschaftliche" Messung am selben Tag erfolgten. Der diastolische Wert wich um 12,0 und 11,7 mmHg ab. Die Größe des Übereinstimmungsbereichs zwischen den Messwerten variierte allerdings deutlich (–46,1 bis 20,7 mmHg systolisch, –34,2 bis 10,1 mmHg diastolisch). Ein Patient, dessen Blutdruck "wissenschaftlich" mit der SPRINT-Methode gemessen wird, kann demnach in der Praxis einen um 46,1 mmHg niedrigeren, aber auch einen um 20,7 mmHg höheren Wert haben.

Agarwal hält es daher für ein "naives Vorgehen", die Differenz von 12,7 mmHg einfach zum Zielwert der SPRINT-Studie zu addieren und diesen Wert dann als "Praxisblutdruckzielwert" festzulegen. Mit dieser Handhabe hatte die Hochdruckliga jüngst versucht, die in den aktuellen Leitlinien empfohlenen Blutdruckzielwerte zu verteidigen: Auf die im SPRINT-Interventionsarm im Schnitt erreichten 121 mmHg – diese Blutdrucksenkung ging mit einer signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einher – wurden 15 mmHg dazu addiert, um auf den vermeintlichen Praxiswert zu kommen. Der resultierende Wert von 136 mmHg entspreche wiederum der aktuellen Leitlinienempfehlung, so die Hochdruckliga.

"Anstatt mit einer solchen rechnerischen Korrektur auf den Praxiszielwert rückzuschließen, sollte die SPRINT-Messmethode besser als Blutdruckmessmethode angewendet werden, um die Ergebnisse der Studie auf Bevölkerungsebene übertragen zu können", äußert sich Agarwal kritisch gegenüber diesem Vorgehen.

Allerdings ließen sich weder mit der "wissenschaftlichen" Messmethode noch mit der Praxismessung die Werte der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung akkurat einschätzen. Folglich stelle keines der beiden Messverfahren einen angemessenen Ersatz für die ambulante Blutdruckmessung dar. Alle Teilnehmer der Studie Agarwals hatten unter einer Medikation mit im Mittel 3,1 Antihypertensiva einen Blutdruck unter 140/90 mmHg; sie waren diesbezüglich mit den SPRINT-Patienten vergleichbar (im Mittel nahmen diese 2,8 Medikamente ein).

Weitere Informationen zur Kardiologie: www.kardiologie.org

[30.04.2017, 19:14:15]
Thomas Georg Schätzler 
SPRINT-STUDIE hat BIRNEN mit ÄPFELN verglichen!
Fundamentalkritik
Fundamentale formale und inhaltliche Kritik an der SPRINT-Studie leistete Prof. Dr. Sverre Erik Kjeldsen, Universität Oslo, Norwegen, beim europäischen Kardiologenkongress im Sommer 2016. Seiner Einschätzung nach wurden in SPRINT Methodik-bedingt durch interaktionsfreie, vollautomatisierte RR-Messungen in abgeschirmten, verdunkelten Extra-Räumen nicht die Blutdruckziele unter 120 mmHg und unter 140 mmHg verglichen, sondern die unter realistischeren Praxisbedingungen entsprechenden 130 bis 140 mmHg und unter 150 bis 160 mmHg. Dass eine Senkung unter 140 mmHg besser vor Komplikationen schützt als eine Senkung auf Werte zwischen 140 und 160 mmHg, wusste man aber schon vorher.

Ethisch problematisch
Für geradezu unethisch hielt der norwegische Kardiologe, dass der Studiensponsor, das US-amerikanische National Health Institute, schon zwei Monate vor Veröffentlichung der Studienergebnisse Details per Pressemitteilung an Fach- und Laienmedien herausgegeben hatte. „Sie haben einfach verkündet, die Senkung des Blutdrucks unter 120 mmHg rettet Leben, bevor die wissenschaftliche Community die Chance hatte, die Studienergebnisse zu prüfen und zu kommentieren. Jetzt glauben die Leute, das gelte für die normale Blutdruckmessung – damit kann man Menschen umbringen“, sagte er wörtlich. "Das Hauptergebnis der Studie ist wahrscheinlich ein Artefakt, das vor allem auf einen geringeren Diuretika-Einsatz in der mit geringerer Intensität behandelten Gruppe zurückzuführen ist" (Prof. Dr. Sverre Erik Kjeldsen). European Society of Cardiology (ESC) Congress, 27. bis 31. August 2016, Rom (Italien).

"The big swindle"?
Bereits am 29.01.2016 habe ich auf meinem DocCheckBlog mit dem Titel "SPRINT-Studie - The big Swindle?" geschrieben:
"Provokante Frage, zugegeben! Aber ist die viel gelobte SPRINT-Studie, die bei Bluthochdruck-Patienten einen neuen systolischen RR-Zielwert von 120 mmHg statt bisher 140 mmHg vorgeben will, nicht etwas zu kurzsichtig und undifferenziert gedacht? Denn extrem viele Ausschlusskriterien existierten, welche die reale Welt unserer hypertensiologisch betreuten Patienten gar nicht abbilden kann. Auch berücksichtigen die US-Leitlinien in der Hypertoniebehandlung die primäre Saluretika-Monotherapie unter anderem deshalb, weil bei vielen Schwarzen die RAS-Blockade im Renin-Angiotensin-System mit ACE-Hemmern (Angiotensin-Converting-Enzyme) oder AT1-Rezeptor-Blockern zum Teil aus genetischen Gründen nicht funktioniert. Als Erstlinien-Behandlung ist das aber in Europa und Asien wegen Nebenwirkungen und fehlender langfristiger Adhärenz bzw. Compliance nicht umsetzbar.

Ausschluß von Diabetes mellitus und Teilhabe-Einschränkungen!
Diabetiker waren an SPRINT gar nicht beteiligt, obwohl in der ACCORD-Studie und in der ADVANCE-Studie mit Typ-2-Diabetikern eine moderate Blutdrucksenkung mit RR-Werten bis 140/90 mmHg und moderates Typ-2-Diabetes-Management ein günstigeres Outcome zeigte. Diese Fakten wurden in der euphorischen National Institutes of Health (NIH) Publikation mit dem Titel: „Landmark NIH study shows intensive blood pressure management may save lives“ nicht mal ansatzweise erwähnt.

Lange Liste von Ausschlüssen
„Lower blood pressure target greatly reduces cardiovascular complications and deaths in older adults: High blood pressure, or hypertension, is a leading risk factor for heart disease, stroke, kidney failure, and other health problems. An estimated 1 in 3 people in the United States has high blood pressure“ ließ eine Fülle wesentlich entscheidender Faktoren, einschließlich Typ-2-Diabetes-Ausschluss, einfach weg. Für die SPRINT-Studie hatte man zum Beispiel explizit Rollstuhlfahrer, Pflegeheim-, Grad 3-Hypertonie-, therapieresistente Hypertonie-, Schlaganfall- und Diabetespatienten bzw. sogar Orthostase-Syndrome ausgeschlossen. Die Liste der Ausschluss-Positionen umfasst insgesamt 20 Einzelpunkte: Angefangen mit fehlender Adhärenz/Compliance, Zustand nach ACS, Myokardinfarkt und PCI angefangen, bis zu Zystennieren, Glomerulonephritis, Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion kleiner 35 %, zu dickem oder zu dünnem Armumfang, Krebsdiagnose und –therapie innerhalb der letzten 2 Jahre, Alkoholabusus, Umzugsplänen, unbeabsichtigtem Gewichtsverlust von mehr als 10 %. Um nur einige Items zu nennen...

Viel zu kurze Studiendauer!
Der mittlere SPRINT-Follow-up betrug nur 3,3 Jahre. Danach wurde die Studie unverständlicherweise abgebrochen, obwohl eine medikamentöse Blutdrucksenkung typischerweise eine lebenslange Intervention bedeutet bzw. der in SPRINT detektierte Morbiditäts- und Mortalitätsunterschied auch mit dem unterschiedlichen Interventionsniveau der Blutdruckkontrolle [„Intensive versus Standard Blood-Pressure Control“] erklärt werden könnte. 

Signifikant unterschiedliche Behandlungs-Regime
Doch die SPRINT-Studie hielt sich außer mit Allgemeinplätzen gar nicht lange damit auf zu differenzieren, mit welchen Antihypertensiva im Detail denn nun die Intensivbehandlungs-Gruppe therapiert wurde, bzw. welche Medikamente im Standard-Therapie-Arm denn vornehmlich weggelassen wurden. ["All major classes of antihypertensive agents were included in the formulary and were provided at no cost to the participants. SPRINT investigators could also prescribe other antihypertensive medications (not provided by the study). The protocol encouraged, but did not mandate, the use of drug classes with the strongest evidence for reduction in cardiovascular outcomes, including thiazide-type diuretics (encouraged as the first-line agent), loop diuretics (for participants with advanced chronic kidney disease), and beta-adrenergic blockers (for those with coronary artery disease). Chlorthalidone was encouraged as the primary thiazide-type diuretic, and amlodipine as the preferred calcium-channel blocker"]. Als Sartan wurde der in Deutschland nicht gebräuchliche AT1-Rezeptor-Blocker Azilsartan ggf. in Kombination mit Chlothalidon von TAKEDA® gesponsert: „Azilsartan [Edarbi®] and azilsartan combined with chlorthalidone were donated by Takeda Pharmaceuticals International and Arbor Pharmaceuticals; neither company had any other role in the study.“ 

Eine windige Angelegenheit?
Zusammengefasst besteht meiner Meinung nach der hochgradige Verdacht, dass es sich bei der im Intensiv-Behandlungsarm forcierten SPRINT-Blutdrucksenkung um reine Surrogat-Ergebnisse handelt. Die RR-Messungen waren nur Surrogat-Parameter, die vordergründig belegen sollten, dass die Blutdrucksenkung bis 120/80 mm Hg das eigentliche Ziel gewesen sei. In Wahrheit bestand das Intensiv-Blutdruckmanagement aus Kombinationen von Anthypertensiva (Polypharmazie) mit vasoaktiven, perfusionssteigernden, Kardio-, Nephro- und Schlaganfall-protektiven Substanzen. Es ist im SPRINT-Studientext naheliegend und plausibel, dass die Standard-Blutdrucksenkung überwiegend als Thiazid-Monotherapie mit „Chlorthalidone” erfolgte und präferiert wurde [„including thiazide-type diuretics (encouraged as the first-line agent)“]. Ein relativer Kalium-Verlust mit schlechterem kardiopulmonalen und zerebralen Outcome wurde damit langfristig in Kauf genommen. Für Chlorthalidon, bzw. die gesamte Thiazid-Diuretika-Gruppe insgesamt, gibt es aber keinen Nachweis von vasoaktiven, perfusionssteigernden Wirkungen bzw. direkter Kardio-, Nephro- und Schlaganfall-Protektion. Mutiert die SPRINT-Study damit etwa zum „großen Schwindel“? - Oder sind Sie da anderer Meinung?" 

Quelle: http://news.doccheck.com/de/blog/post/3421-sprint-studie-the-big-swindle/? 

Es wurden also nicht nur signifikant mehr und wirksamere Antihypertensiva im Intensiv-Behandlungsarm forciert verwendet, sondern auch noch bei der Methodik der Blutdruckkontrollen geschwindelt oder zumindest geflunkert! 

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund  zum Beitrag »

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