Ärzte Zeitung, 28.10.2010

Expertenchat zum Thema Schilddrüse

BERLIN (eb). Das Schilddrüseninstitut bietet am 24. November 2010 einen Expertenchat für alle Fragen zum Thema Schilddrüse.

Was gibt es Neues in der Thyreologie? Die Teilnehmer chatten mit renommierten Experten auf www.schilddrueseninstitut.de. Interessierte können sich mit Professor Karl-Michael Derwahl von der Charité in Berlin austauschen, und zwar am Mittwoch, 24. November 2010 von 17 bis 18.30 Uhr.

Im Nachgang des 8. Hauptstadt-Symposiums steht der Wissenschaftler live im Experten-Chat im Internet unter der Adresse www.schilddrueseninstitut.de für alle Fragen rund um die Diagnose und Therapie von Schilddrüsenfunktionsstörungen zur Verfügung.

Mit dem Schilddrüseninstitut hat das Unternehmen Merck Serono eine interaktive Kommunikations- und Wissensplattform initiiert, die Ärzten mit wenigen Mausklicks Zugang zu Dialog, Vernetzung und Service bietet.

www.schilddrueseninstitut.de

[29.10.2010, 15:24:44]
Dr. Nabil Deeb 
Die Wechselwirkung von beta-HCG mit dem TSH-Rezeptor. & Angiogene Faktoren in Pathogenese und Prädiktion der Präeklampsie.


The interaction of beta-hCG with the TSH-receptor. & Angiogenic factors in pathogenesis and prediction of preeclampsia. .



Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



I. - Die Wechselwirkung von beta-HCG mit dem TSH-Rezeptor in der Schwangerschaft :-


Die Hypothyreose :-

Eine Hypothyreose kann zu unregelmäßigem Zyklus, Infertilität, erhöhtem Abortrisiko und zu eingeschränkter intellektueller und körperlicher Entwicklung des Fetus führen .

Die gesteigerte TSH-Stimulation führt zu einer Erhöhung der Prolaktinausschüttung. Zusätzlich kommt es zu Veränderungen im Dopaminstoffwechsel, die zu einem verminderten Dopaminspiegel führen und damit eine erhöhte Prolaktinsekretion unterstützen. Die durch die Hypothyreose bedingte Hyperprolaktinämie kann zu gestörter Ovulation, einer gestörten Lutealphase und sogar zu Oligo- und Amenorrhö führen . Darüber hinaus vermindert Dopamin die pulsatile Gonadotropin-Releasing-Hormon-Ausschüttung, was zu einem Anstieg des luteinisierenden Hormons führen kann .

Eine Hypothyreose führt auch zu einem Abfall des Sexualhormon-bindenden Globulins und des Gesamt-Estradiols sowie zu einem Anstieg des freien Testosterons und Estradiols . Der Metabolismus von Estron und Androstendion ist vermindert .

Ein erhöhter Spiegel von TSH und TRH kann auch eine Corpus-luteum-Dysfunktion beeinflussen .

Nach Eintritt einer Schwangerschaft tragen Schilddrüsenhormone zur Stabilität der feto-plazentaren Einheit bei und sind ein Faktor, der sich bei drohenden Aborten günstig auswirkt .

Da eine maternale Hypothyreose einen klar negativen Einfluss auf die intellektuelle und körperliche Entwicklung des Fetus hat, wird von der „American Endocrine Society“ bei bekannter Schilddrüsenerkrankung vor Konzeption ein TSH < 2,5 &#956;U/ml empfohlen .

Die kombinierte Bestimmungen von sFlt1 und sEng erlaubt die Vorhersage eine early-onset-Präeklampsie mit einer Sensitivität von 100% bei einer Spezifität von 93%.
Die Untersuchungen haben zur prädiktiven Wertigkeit der angiogenen Faktoren auch gezeigt, dass nur eine sehr gute Sensitivität und Spezifität erreicht werden kann, wenn klinisch schwere Verlaufsformen mit früher Manifestation („early onset“) als Endpunkt definiert werden .

Der Einfluss von Schilddrüsenhormon auf die fetale Entwicklung :-

Eine unbehandelte maternale manifeste Hypothyreose ist mit Frühgeburten,
niedrigem Geburtsgewicht und neonatalem Lungenversagen assoziiert.
Zusätzlich dazu gibt es auch Hinweise auf eine erhöhte fetale und perinatale Mortalität, die auch durch eine erhöhte Rate an Gestationshypertonie bedingt sein könnte .

Auch bei Müttern mit subklinischer Hypothyreose wurden – allerdings seltener –
Komplikationen berichtet: In der Literatur findet sich eine doppelt so hohe Rate an Frühgeburten [18] und bei Frühgeburten vor der 32. Woche ist die Inzidenz der subklinischen Hypothyreose 3-fach erhöht .

Schilddrüsenhormone sind ein essenzieller Faktor für die Entwicklung des fetalen Gehirns. Die fetale Schilddrüse akkumuliert erst ab der 10.–12. Woche Jod und
wird erst ab der 20.Woche durch das eigene fetale TSH gesteuert.
Zuvor erfolgt die Versorgung des Fetus offenbar durch diaplazentaren Transport von mütterlichen Schilddrüsenhormonen.
Bereits 8 Wochen nach Konzeption finden sich beim Fetus nukleäre Rezeptoren für Schilddrüsenhormon .

Während der Schwangerschaft kommt es physiologischerweise zu einer vermehrten Produktion von Thyroxin-bindendem Globulin, wodurch sich eine Zunahme der Gesamt-Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum ergibt .

In der Schwangerschaft müssen daher immer die freien Hormone bestimmt werden.
Die beta-HCG-Konzentration nimmt im ersten Trimenon deutlich zu. beta-HCG hat eine TSH-ähnliche Wirkung und stimuliert die Thyreozyten. Dadurch kommt es in der
Frühschwangerschaft zu einer vermehrten Schilddrüsenhormonproduktion und konsekutiv zu einer TSH-Erniedrigung.

Selten kann sich daraus eine subklinische oder latente Hyperthyreose entwickeln
(beta-HCG-induzierte Hyperthyreose).


Die Hyperthyreose und die Schwangerschaft :-

Die häufigste Ursache einer Hyperthyreose in der Schwangerschaft ist neben der beta-HCG-induzierten Hyperthyreose der Morbus Basedow . Die beta-HCG-induzierte Hyperthyreose manifestiert sich typischerweise in der zweiten Hälfte des ersten Trimenons als subklinische Hyperthyreose. Meist normalisiert sich die Schilddrüsenfunktion in den folgenden Wochen wieder, nur selten wird der Verlauf durch eine Hyperemesis gravidarum, eine Gestose oder eine manifeste Hyperthyreose kompliziert.

Bei der Abklärung einer Hyperthyreose in der Schwangerschaft ist neben der Bestimmung des TSH und der freien Hormone auch die Bestimmung des TSH-Rezeptor-Antikörper- Titers (TRAK) und eine Sonographie der Schilddrüse erforderlich. Ein positiver TRAK ist beweisend für einen Morbus Basedow; ein negativer TRAK-Wert und eine unauffällige Echostruktur in der Sonographie legen eine beta-HCG-induzierte Hyperthyreose nahe .

Risikofaktoren einer maternalen Hyperthyreose für den Fetus bzw. das Neugeborene sind die mütterliche Hyperthyreose selbst, der diaplazentare Transport von TRAK.

Diaplazentarer Transport von TRAK :-

Schilddrüsen-Antikörper können die Plazentaschranke passieren und stimulierende oder blockierende TSH-Rezeptor-Antikörper können beim Fetus eine Hyper- oder eventuell auch Hypothyreose induzieren. Die kommerziell verwendeten Assays zur TRAK-Bestimmung messen neben stimulierenden auch blockierende Antikörper. Obwohl die Reaktivität im Assay (an eine Membranpräparation mit TSH-Rezeptoren) meist auch mit der TSH-Stimulation einhergeht, können prinzipiell auch blockierende Antikörper mitgemessen werden .
Die Inzidenz einer neonatalen Hypothyreose auf Basis von diaplazentar passierten TRAK ist aufgrund des Zusammenspiels von stimulierenden und blockierenden Antikörpern sowie der thyreostatischen Therapie der Mutter allerdings niedrig .

Eine große Rolle spielt die Wechselwirkung von beta-HCG mit dem TSH-Rezeptor.



II . - Angiogene Faktoren: sFlt1 ( soluble fms-like tyrosine kinase 1 ) und sEng
(soluble Endoglin) in Pathogenese und Prädiktion der Präeklampsie. :-


Pathophysiologie der multisystemischen Erkrankung „“ Präeklampsie „“ :-

Die multisystemische Erkrankung mit schwangerschaftsinduzierter arterieller Hypertonie, generalisierter Endotheldysfunktion, gestörter Hämostase sowie Dysregulation von vaskulären und Entzündungsmediatoren .

Das maternale Syndrom bei Präeklampsie ist gekennzeichnet durch Bluthochdruck und Proteinurie und entwickelt sich in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft. Hauptkomplikation ist das Fortschreiten zu generalisierten Krampfanfällen, der Eklampsie, sowie die Entwicklung des lebensbedrohlichen HELLP-Syndroms.

In einem großen Teil der Fälle ist der Fetus von intrauteriner Wachstumsretardierung betroffen. Die einzige kausale Therapie der Erkrankung ist die Entbindung, somit ist bei Einsetzen der Erkrankung zu einem frühen Zeitpunkt in der Schwangerschaft der Fetus von den Konsequenzen der iatrogenen Frühgeburtlichkeit betroffen. Die genaue Ursache der Erkrankung ist noch nicht ausreichend geklärt.Eine fehlerhafte Trophoblasteninvasion, ein ungenügendes vaskuläres Remodeling der plazentaren Spiralarterien sowie eine generalisierte maternale endotheliale Dysfunktion wirken bei der Präeklampsie . Eine durch veränderte plazentare Expression verschobene Balance angiogener Faktoren wie sFlt-1, VEGF und PlGF ist nach neuen Erkenntnissen ursächlich für die endotheliale Schädigung. Die Niere ist von glomerulärer Endotheliose betroffen. Nach Beendigung der Schwangerschaft erfolgt teilweise die vollständige Ausheilung der geschädigten Organe .


Zerebrale Perfusionsstörung und reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom bei Eklampsie :-

In der Folge entwickelt sich eine Schädigung innerer Organe und des Gehirns. Die zerebrale Arteriopathie führt zu komplexen Durchblutungsstörungen mit regionaler oder generalisierter Hyper- und Hypoperfusion. Bildmorphologisch entspricht das Schädigungsmuster dem „reversiblen posterioren Leukenzephalopathie-Syndrom“, welches durch multifokale zerebrale Ödeme, vor allem in den posterioren Großhirnhemisphären, gekennzeichnet ist.
Sie bilden sich zumeist vollständig zurück, komplizierend können aber auch Hirninfarkte und -blutungen auftreten. Dopplersonographisch findet sich bei der Eklampsie ein Anstieg der Blutflussgeschwindigkeiten in den Hirnbasisarterien, verursacht durch Hyperperfusion oder Vasokonstriktion .

Die eklamptische Enzephalopathie ist durch epileptische Anfälle, Vigilanzstörung und fokal-neurologische Defizite gekennzeichnet. Zur Differenzierung von anderen akut-neurologischen Erkrankungen sind Kernspintomographie und neurologische Zusatzuntersuchungen erforderlich. Eine Überwachung der zerebralen Perfusion durch transkranielle Doppler- und farbkodierte Duplexsonographie sowie Kernspinangiographie ist ratsam. Im Falle einer hochgradigen Vasokonstriktion mit zerebraler Ischämie sollte der arterielle Blutdruck auf leicht hypertensive Werte eingestellt werden, um eine ausreichende Perfusion von Stenose und Kollateralkreisläufen zu gewährleisten. Eklamptische Anfälle sollten durch frühzeitige Gabe von Magnesiumsulfat oder Antikonvulsiva behandelt werden.


Soluble Endoglin - Ein neuer Ersttrimester-Serummarker zur Risikoabschätzung einer Präeklampsie :-

Endoglin, von Endothelzellen und Trophoblastzellen exprimiert, ist ein Co-Rezeptor für Transforming Growth Factor. Bei Präeklampsie wird die Expression von Endoglin hochreguliert. In der Folge steigt die Serumkonzentration der löslichen Variante von Endoglin (soluble Eng oder sEng) an. In der Pathogenese der Präeklampsie spielt sEng möglicherweise eine wichtige Rolle (Venkatesha S et al. Nature Med 2006; 12: 642-9). Die sEng-Serumkonzentrationen steigen in physiologischen Schwangerschaften während den letzten zwei Monaten kontinuierlich an. Diese Veränderungen zeigen sich früher und ausgeprägter bei Schwangeren, welche später eine Präeklampsie entwicklen. Ob erhöhte sEng-Serumkonzentration in der Frühschwangerschaft mit erhöhtem Präeklampsie-Risiko einhergehen, ist z. Z.noch nicht eindeutig geklärt.

Angiogene Faktoren in Pathogenese und Prädiktion der Präeklampsie :-

Eine Störung des Gleichgewichts zwischen Angiogenese und Antiangiogenese ist sehr eng mit der Pathogenese der Präeklampsie verknüpft. Die aktuelle Forschung fokussiert sich auf zwei Proteine mit anti-angiogener Wirkung: sFlt1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) und sEng (soluble Endoglin).

sFlt1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1), ist eine Splicevariante des VEGF-Rezeptors 1, bei Schwangeren mit Präeklampsie sowohl lokal in der Plazenta als auch systemisch hochreguliert. Erste klinische Studien zeigen, dass die massiv erhöhte maternale sFlt1-Plasmakonzentration bereits Wochen vor der klinischen Manifestation der Präeklampsie nachweisbar ist.


Metabolische und kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Präeklampsie :-

Die Präeklampsie (PE) geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen der Mutter und des Kindes einher. Mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung einer PE sind identisch mit denen des metabolischen Syndroms. Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere erhöhtes Körpergewicht, Dyslipidämie und Insulinresistenz. Pathogenetische Studien der letzten Jahre konnten nachweisen, dass verschiedene in der Entwicklung des metabolischen Syndroms wichtige Serumproteine auch bei PE dysreguliert sind und möglicherweise zur Entstehung der Erkrankung sowie ihrer kardiovaskulären und metabolischen Folgen beitragen. Eine wichtige Gruppe an dysregulierten Proteinen sind hierbei aus dem Fettgewebe sezernierte Proteine, sogenannte Adipokine, welche Insulinempfindlichkeit, Blutdruck, Energiemetabolismus und Körpergewicht signifikant beeinflussen.

Die Wirkungsrolle des autonomen Nervensystems bei der Präeklampsie . :-

Frühere Ergebnisse zeigten, dass die vasokonstriktorische sympathische Gefäßmuskelaktivität (MSNA) bei präeklamptischen Patientinnen gegenüber gesunden Schwangeren signifikant gesteigert ist . Resultate einer Studie zeigen, dass die vasokonstriktorische Muskelsympathikusaktivität nicht nur während einer Präeklampsie erhöht ist, sondern auch in nachfolgenden, normotensiven Schwangerschaften . Trotz der erhöhten sympathischen Aktivität kommt es nicht zu einer peripheren Vasokonstriktion und somit nicht zum Blutdruckanstieg. Der Unterarm-Blutfluss als Ausdruck der maximalen vasodilatatorischen Kapazität, der während einer Präeklampsie signifikant erniedrigt ist, bleibt im Schwangerschaftsverlauf beim Risikokollektiv unverändert. Somit wird die erhöhte sympathische Nervenaktivität bei Schwangeren mit Präeklampsie bis zum Ausbruch der eigentlichen Präeklampsie kompensiert. Bisher konnte aber noch immer nicht geklärt werden, ob die Aktivierung des autonomen Nervensystems ein primärer oder sekundärer pathophysiologischer Mechanismus der Präeklampsie ist. Denkbar sind interaktionen mit aktivierten AT1-Autoantikörpern, die einen stimulierenden Effekt auf das sympathische Nervensystem haben. Synergistisch könnten aber auch die bei der Präeklampsie zu beobachtende Angiotensin-II Sensitivität wirken. Da lokale Entzündungsprozesse darüber hinaus zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems führen, könnten auch endotheliale Entzündungen die vasokonstriktorische sympathische Gefäßmuskelaktivität auslösen.

Neuropathogenese der Präeklampsie :-

Als ursächliche Faktoren können ein zerebraler Vasospasmus, eine Blutung, eine Ischämie, ein Ödem und eine hypertensive sowie metabolische Enzephalopathie miteinbezogen werden . Eine weitere Hypothese suggeriert eine akute Erhöhung des mittleren arteriellen Druckes, der den kapillaren Widerstand übersteigt und zu einem Hirnödem führt .


Die Wechselwirkung von beta-HCG mit dem TSH-Rezeptor. & Angiogene Faktoren in Pathogenese und Prädiktion der Präeklampsie.



The interaction of beta-hCG with the TSH-receptor. & Angiogenic factors in pathogenesis and prediction of preeclampsia. .

Interaction de la beta-hCG avec le récepteur de la TSH. & Facteurs angiogéniques dans la pathogenèse et la prédiction de la prééclampsie.

Samspelet av beta-hCG med TSH-receptorn. Och angiogenes faktorer i patogenes och förutsägelse av havandeskapsförgiftning.

Samspillet av beta-hCG med TSH reseptoren. Og angiogenese faktorer i patogenesen og prediksjon av svangerskapsforgiftning.



Literatur :-

1.- Poppe K, Glinoer D. Thyroid autoimmunityand hypothyroidism before and during pregnancy. Hum Reprod Update 2003; 9: 149–61.;

2.- Wurfel W. Thyroid regulation pathways and its effect on human luteal function.
Gynaekol Geburtshilfliche Rundsch 1992; 32: 145–50.

3.-. Zettinig G, Buchinger W. Schilddrüse –Kurz und Bündig. Krause & Pachernegg,
Gablitz, 2005. u.a. ;

4.- Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin,RH, De Groot LJ, Glinoer D. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: S1–S47. ;

5.-.- Dietrich W, Dempfer C. Leitlinien ,Geburtshilfe. Speculum 2007; 25: 13–4.;

6.-.- Col NF, Surks MI, Daniels GH. Subclinical thyroid disease: clinical applications. JAMA 2004; 291: 239–43.;

7.-.- Redmond GP. Thyroid dysfunction and women’s reproductive health. Thyroid 2004; 14 (Suppl 1): 5–15. ;

8.- Koutras DA. Disturbances of menstruation in thyroid disease. Ann NY Acad Sci 1997; 816: 280–4. ;

9.- Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril 2000;
74: 1063– 70. ;

10,. Eldar-Geva T, Shoham M, Rösler A, Margalioth EJ, Livne K, Meirow D.
Subclinical hypothyroidism in infertile women: The importance of continuous monitoring and the role of the thyrotropin-releasing hormone stimulation test.
Gynecol Endocrinol ; 2007; 23: 332–7. ;

11.- Rest der Literatur beim Verfasser.


Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor

PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association .

Department of Medical Research
Département de la recherche médicale

P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor

PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association .

Department of Medical Research
Département de la recherche médicale

P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr / GERMANY

e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

or

e.mail: doctor.nabilabdulkadirdeeb@googlemail.com

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