Sogar niedrig dosierte Bestrahlung kann Apoptose auslösen
NEW YORK (ars). Eine grundlegende Frage in der Radiologie lautet: Wie lassen sich Tumoren gegen Strahlung sensibilisieren? US-Forscher sind der Antwort jetzt nähergekommen: Sie haben einen wichtigen Mechanismus der Zellzerstörung entdeckt. Zudem ist es ihnen gelungen, diese Vorgänge schon bei niedrigen Strahlendosen auszulösen.
Veröffentlicht:Etwa die Hälfte der Krebspatienten erhält eine radioaktive Bestrahlung. Allerdings ist es oft nicht möglich, den Tumor dadurch zu eliminieren, ohne das umgebende gesunde Gewebe zu schädigen. Bisher dachte man, daß die Strahlung die Vermehrung von Stammzellen stört, indem sie bereits in niedrigen Dosen Fehler in der DNA oder auf chromosomaler Ebene verursacht.
Dann stellte sich aber heraus, daß es noch einen zweiten Mechanismus für Strahlenschäden gibt: die Apoptose, also der programmierte Zelltod. Entdeckt wurde dies bei den Endothelzellen der kleinen Blutgefäße in der gastrointestinalen Mukosa. Dort wird der programmierte Zelltod vom Enzym Saure Sphingomyelinase (ASM) eingeleitet, und zwar ziemlich rasch - nach spätestens sechs Sunden - und durch mittlere Dosen (8 bis 15 Gray).
Gendefekt schützt Darmkrypten vor Kollaps
Bei Versuchstieren hat dies einen Kollaps der Krypten und der stark vaskularisierten Dünndarmzotten zur Folge. Davor sind die Tiere geschützt, wenn das ASM-Gen defekt ist oder wenn sie zuvor mit dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) behandelt wurden, der die Apoptose der Endothelzellen verhindert.
Doch selbst das Modell mit zwei Zielen greift zu kurz: Professor Hui-Ju Ch’ang und seine Kollegen aus New York haben jetzt einen dritten Angriffspunkt entdeckt, und zwar bei den Stammzellen der Krypten (Nat Med 11, 2005, 484). Zentral für diesen Mechanismus ist das DNA-Reparaturprotein Ataxia telangiectasia mutated (ATM).
Normalerweise unterdrückt ATM das Enzym Ceramid-Synthase. Übersteigt die Strahlendosis jedoch 17 bis 18 Gray, wird ATM blockiert, so daß die Synthase die Bildung von Ceramid begünstigt. Dieses Sphingolipid wiederum setzt die Apoptose in Gang, wodurch schließlich die intestinale Mukosa zerstört wird, und zwar nach einer Frist von 8 bis 24 Stunden.
Daraufhin haben die Forscher versucht, die Zerstörung schon bei niedrigen Strahlendosen einzuleiten. Sie züchteten Mäuse ohne das ATM-Gen und stellten fest, daß deren Strahlungsempfindlichkeit um fast das Vierfache erhöht ist. Bei Wildtyp-Mäusen wiederum blockierten die Forscher das ATM-Gen mit Antisense-Molekülen und verhinderten damit die ATM-Synthese. Folglich wurde die Ceramid-Synthase aktiv und leitete den Zelltod in die Wege.
Obwohl dieser Mechanismus im Verdauungstrakt von Mäusen entdeckt wurde, vermuten die Forscher, daß er auch bei Menschen und hier in verschiedenen Geweben und Tumoren vorkommt. Ihr Fazit: Mit steigender Intensität trifft die radioaktive Strahlung in Zellen auf mehrere hierarchisch angeordnete Ziele. Klinisch spiegelt sich das etwa in der Beobachtung wider, daß eine Strahlen-Pneumonitis schnell und bei niedrigen Dosen auftritt, eine Strahlen-Fibrose der Lunge dagegen verzögert und erst bei hohen Dosen.
Nun hoffen die Forscher, daß die gestaffelten Effekte therapeutisch ein- und ausgeschaltet oder verschoben werden können, wobei jedoch zu berücksichtigen ist, daß jedes Gewebe ein eigenes Antwortprogramm haben könnte. So reagieren Tumoren auf Strahlung sehr unterschiedlich: Glioblastome etwa sind unempfindlich, Seminome dagegen verschwinden bereits bei niedriger Dosis.
Die Experimente könnten einen Aufschwung der Radiochirurgie mit hohen Einzeldosen (15 bis 25 Gray) nach sich ziehen. Gegen arteriovenöse Malformationen und Hirnmetastasen verwendet man sie bereits.
