Ärzte Zeitung online, 21.03.2017
 

FOURIER-Studie mit Evolocumab

"Nun gilt es, die richtigen Patienten für die Therapie herauszuarbeiten"

Nun ist es erwiesen: Zusätzlich zu einem Statin und gegebenenfalls Ezetimib sinkt das kardiovaskuläre Risiko noch einmal, wenn Hochrisiko-Patienten mit KHK den PCSK9-Inhibitor Evolocumab erhalten. Das Ausmaß des Nutzens sorgt indes für Diskussionsstoff – nun müssen die richtigen Patienten für die Therapie definiert werden.

„Nun gilt es, die richtigen Patienten für die Therapie herauszuarbeiten“

Die Lipidsenkung durch PCSK-9-Hemmer war bereits 2015 beim ACC-Kongress in San Diego ein viel diskutiertes Thema.

© DE

Von Dirk Einecke

WASHINGTON. Von einer kardiovaskulären Langzeittherapie wird heute erwartet, dass sie nicht nur Risikomarker reduziert, sondern auch tatsächlich die Prognose des Patienten verbessert, in dem sie vor kardiovaskulären Komplikationen schützt. Im Falle der Statine war dies vor 20 Jahren noch einfach: Getestet wurde gegen Placebo, die Risikofaktoren der Patienten waren immens hoch, die heute übliche kardiovaskuläre Sekundärprävention steckte noch in den Kinderschuhen. Dennoch liefen die Studien mehrere Jahre, bis das Ausmaß des klinischen Nutzens offensichtlich wurde.

Im Falle von Ezetimib war die Situation schon wesentlich schwieriger: Die Substanz wurde vor dem Hintergrund einer Statin-Therapie getestet, die LDL-Cholesterinwerte waren auch in der Kontrollgruppe exzellent eingestellt. So dauerte es viele Jahre, bis in der IMPROVE IT-Studie eine kleine, aber statistisch signifikante Risikosenkung festgestellt werden konnte. Der Wert der Studie bestand vor allem im Beweis des Prinzips, dass es die LDL-Senkung ist, welche den klinischen Effekt bewirkt, und nicht irgendwelche "pleiotrope" Effekte der Statine.

Nicht unerwähnt bleiben sollte, dass zahlreiche andere lipidsenkende Medikamente den überzeugenden Beweis einer klinischen Wirksamkeit schuldig geblieben und aus dem Therapiearsenal entfernt worden sind.

Die gegen PCSK9 gerichteten monoklonalen Antikörper – zugelassen sind Evolocumab und Alirocumab – verhindern den Abbau des LDL-Rezeptors in den Leberzellen. Dieser zu Statinen komplementäre Wirkmechanismus sorgt für eine immens starke LDL-Senkung: Selbst bei Patienten unter Statinen wird das LDL im Durchschnitt noch einmal um 60 Prozent reduziert; LDL-Werte von 20-30 mg/dl, wie sie in den ersten Lebensjahren üblich sind, sind plötzlich erreichbar.

Allerdings ist der Preis der subkutan zu applizierenden Therapie mit derzeit circa 8000 Euro jährlich immens hoch. In Ermangelung klinischer Endpunktdaten war die Therapie deshalb in die Hände von Spezialisten gelegt worden und wurde für besondere Hochrisiko-Patienten reserviert.

Nun liegen mit der FOURIER-Studie (NEJM 2017; online 17. März), deren Ergebnisse jetzt bei der 66. Jahrestagung des American College of Cardiology ACC in Washinton vorgestellt wurden, positive Endpunktdaten für Evolocumab (Repatha®) vor. Erneut wurde bewiesen, dass es die LDL-Senkung an sich ist, welche die Prognose verbessert: Je niedriger das LDL, desto niedriger das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen.

Durch LDL-Reduktion von 92 auf 30 mg/dl konnte das relative Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen um 15 Prozent und das absolute Risiko um 1,5 bis 2 Prozent reduziert werden. Das ist nicht sehr viel, allerdings war die Therapiezeit mit zwei Jahren kurz. Die Number Needed to Treat lag bei 74 in zwei Jahren. Hochgerechnet kommt man auf enorme Kosten für eine verhinderte nicht tödliche Komplikation. Das Bild mag sich langfristig ein wenig verbessern, da die Risikosenkung mit zunehmender Therapiezeit zuzunehmen scheint.

ACC-Kommentator Professor Valentin Fuster, Mount Sinai Hospital in New York, betonte, dass nun die Kosten-Effektivität genau analysiert werden müsse. Einfach alle Patienten mit dem Profil der FOURIER-Patienten zu behandeln sei nicht gerechtfertigt. Dies sei auch die falsche Überlegung, so der Bremer Lipidexperte Professor Gerald Klose auf Nachfrage. In der Studie FOURIER sei es darum gegangen, die Wirksamkeit des Therapieprinzips zu beweisen. Die Studienpatienten seien aber nicht die richtigen Kandidaten für die hochwirksame, aber eben auch kostenintensive Therapie. Nun gelte es, die richtigen Patienten für die Therapie herauszuarbeiten. Die Überlegung, die Therapie für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, echter Statin-Intoleranz oder schwerster progredienter KHK zu reservieren, sei ein guter Ansatz.

Die Sorgen, PCSK9-Inhibitoren könnten die Kognition beeinträchtigen, sind übrigens vom Tisch. Im Gesamtkollektiv der FOURIER-Studie wurde eine Verschlechterung der kognitiven Leistungen in Verum- und Placebogruppe mit exakt gleicher Häufigkeit registriert. In der prospektiven Studie EBBINGHAUS bei einer Subgruppe des FOURIER-Studienkollektives wurde mit validierten neurokognitiven Testserien sehr intensiv nach kognitiven Nebenwirkungen des PCSK9-Inhibitors geforscht. Doch es fanden sich keinerlei Unterschiede zur Placebogruppe.

FOURIER-Studie

- FOURIER steht für: Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk

- 27.564 stabile KHK-Patienten mit hohem Risiko erhielten Statine, 70 Prozent in hoher Dosis. Dadurch wurde ein medianer LDL-Ausgangwert von 92 mg/dl erreicht. Unter Evolocumab sank der LDL-Wert im Median auf 30 mg/dl.

- Kombinierter primärer Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Einweisung mit instabiler Angina, koronare Revaskularisation): 9,8 Prozent (Evolocumab) vs. 11,3 Prozent (Placebo). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 15 Prozent und einer absoluten Reduktion um 1,5 Prozentpunkte.

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