Therapie-Erfolg für einen vierten Betablocker bei Herzinsuffizienz

Hagen Rudolph

Der Name hebt in der Kurzform schon das Besondere hervor, nämlich daß es um alte Menschen geht, nur um alte Menschen: SENIORS. Die Langfassung sagt das auch, nur komplizierter: Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure. Bei den anderen großen Betablocker-Studien waren die Herzinsuffizienz-Patienten im Mittel etwa 60 Jahre alt, in SENIORS waren sie 76!

Und da ist noch eine weitere Besonderheit. Bei den anderen Studien waren Patienten mit einer Auswurffraktion von mehr als 35 Prozent oder 40 Prozent ausgeschlossen. An SENIORS konnten solche Patienten aber teilnehmen. Hier ging es also nicht nur um Menschen mit systolischer Dysfunktion, auf die sich die anderen Studien beschränkt hatten.

Hauptergebnis der Studie, das von Andrew Coats von der Universität in Sydney (Australien) vor gut einem Monat beim Kongreß der European Society of Cardiology in München vorgestellt worden ist: Beim primären Endpunkt, der Kombination aus Gesamtsterblichkeit und Klinikeinweisungen wegen kardiovaskulärer Probleme, war die Zahl der Ereignisse in der Nebivolol-Gruppe um relativ 14 Prozent niedriger als in der Placebo-Gruppe.

Ein Ergebnis, das mit einem p-Wert von 0,039 statistisch signifikant ist. In absoluten Zahlen: In der Nebivolol-Gruppe mit insgesamt 1067 Patienten gab es 332 Ereignisse, in der Placebo-Gruppe mit 1061 Patienten waren es 43 Ereignisse mehr, also 375.

Insgesamt nahmen 2128 Patienten in elf Ländern, darunter auch Deutschland, an der doppelblinden, randomisierten und Placebo-kontrollierten Studie teil. Zieldosierung des Betablockers waren 10 mg täglich, die Startdosis lag bei 1,5 mg. Die Beobachtungszeit betrug gut drei Jahre.

Damit gehört nun auch Nebivolol (Nebilet®) zu den Betablockern, für die ein Nutzen für Herzinsuffizienz-Patienten eindeutig nachgewiesen ist. Für die andern drei - für Carvedilol, Bisoprolol und Metoprololsuccinat - war das in den Studien COPERNICUS, CIBIS II und MERIT-HF vor ein paar Jahren gezeigt worden.

Die vier Substanzen unterscheiden sich allerdings in mehrfacher Hinsicht, wie Wissenschaftler immer wieder betonen. Nebivolol, Metoprolol und Bisoprolol sind selektiv, das heißt, sie besetzen vorwiegend die Beta-1-Rezeptoren. Nebivolol hat hier, wie Prof. Robert H.G. Schwinger von der Universität Köln beim Kongreß in München gesagt hat, die höchste Selektivität. Im Unterschied zu den dreien ist Carvedilol dagegen nicht selektiv, es besetzt gleichermaßen auch die Beta-2-Rezeptoren.

Klinisch bedeutsam bei Herzinsuffizienz scheint dieser Unterschied nach den bisherigen Studien allerdings nicht zu sein. (Es sei denn, man bucht die Tatsache, daß sich Carvedilol dem Metoprololtartrat in der COMET-Studie als signifikant überlegen gezeigt hat, auf das Konto des Unterschieds bei der Selektivität.)

Zwei der vier Substanzen, das Nebivolol und das Carvedilol, haben allerdings noch zusätzliche spezifische Eigenschaften, auf die große Hoffnungen gesetzt worden sind und besonders beim Nebivolol noch immer gesetzt werden. Beide Betablocker wirken antioxidativ, das Nebivolol jedoch erheblich stärker. Prof. Thomas Münzel aus Mainz beim Kongreß in München: "Nebivolol kann zehn bis hundertmal mehr Radikale fangen. Es hat drastische antioxidative Eigenschaften". Ob dieser Effekt bei Herzinsuffizienz auch klinische Bedeutung hat, ist bisher allerdings ebenfalls noch nicht geklärt.

Und schließlich: Beide Substanzen wirken Gefäß-erweiternd. Das Carvedilol, weil es auch die Alpha-Rezeptoren besetzt, das Nebivolol, weil es Stickoxid (NO) freisetzt (das eben auch als Radikalenfänger wirkt).

Die Sache mit der Stickoxid-Freisetzung gilt bei Nebivolol von Anfang an als Teil eines besonderen Wirkmechanismus. Stickoxid, so erklärte Thomas Münzel mit Bezug auf das Nebivolol, verhindert, daß Blutplättchen aggregieren, es hemmt die Freisetzung von Adhäsionsmolekülen, kurz: Es verbessert die Endothelfunktion. Was zum Beispiel bei essentieller Hypertonie im Vergleich zu einem ganz anderen, dem viel eingesetzten Betablocker Atenolol, gezeigt worden ist. (Atenolol hat keine Zulassung für die Herzinsuffizienz!)

Vor SENIORS hatte es in kleineren Studien viele Hinweise darauf gegeben, daß Nebivolol bei Herzinsuffizienz-Patienten von Nutzen ist. Allerdings ging es meist um Surrogatparameter. So war zum Beispiel festgestellt worden, daß mit Nebivolol im Vergleich zu Placebo die Auswurfleistung des linken Ventrikels steigt. Oder - was schon kein Surrogatparameter mehr ist - daß die körperliche Belastbarkeit von Patienten mit eingeschränkter Funktion des linken Ventrikels mit Nebivolol zu erhöhen ist.

Und nun also SENIORS, die lange erwartete Nebivolol-Großstudie mit alten Leuten. Beim primären Endpunkt (Gesamtmortalität plus Klinikeinweisungen wegen eines kardiovaskulären Problems) war der Nutzen (43 Ereignisse weniger) eindeutig und signifikant. Und bereits nach einem halben Jahr war zwischen der Verum- und der Placebogruppe ein Unterschied zugunsten des Betablockers zu erkennen.

Bei der Gesamtsterblichkeit allein, einem sekundären Endpunkt, gab es ebenfalls einen Unterschied. Aber der war statistisch nicht signifikant. Mit Nebivolol starben in der Beobachtungszeit mit 12 Prozent zwar deutlich weniger Patienten als mit Placebo, aber mit einem p-Wert von 0,214 wurde die Signifikanzgrenze von 0,05 doch überschritten. In absoluten Zahlen: Mit Placebo starben 192 Patienten, mit Nebivolol 169, also 23 Patienten weniger.

Das mußte unter den Kardiologen beim Kongreß in München zu Diskussionen führen. Wieso, fragte Prof. Milton Packer aus Dallas im US-Staat Texas, einer der vielgefragten Wissenschaftler, wenn es um Herzinsuffizienz geht - wieso sind bei der Gesamtsterblichkeit in SENIORS nicht ähnliche Ergebnisse wie bei den anderen großen Herzinsuffizienz-Studien mit Betablockern herausgekommen? In COPERNICUS mit Carvedilol, in CIBIS-II mit Bisoprolol und in MERIT-HF mit Metoprololsuccinat war die Gesamtsterblichkeit jeweils um 35 Prozent niedriger.

Packers Frage war nur rhetorisch. Er gab gleich mehrere Antworten. Und einige davon hängen mit den Besonderheiten von SENIORS zusammen.

Da ist zum Beispiel das hohe Alter der Patienten. Teilnehmen durften nur Kranke, die älter als 70 Jahre waren. So kam, über alle gerechnet, ein mittleres Alter von 76 Jahren heraus. Die Teilnehmer an den anderen Betablocker-Studien waren etwa 15 Jahre jünger. Das mittlere Alter bei SENIORS bedeutet, daß auch viele Patienten dabei waren, die noch erheblich älter als 76 waren. Und das schlug sich denn auch in der Zahl der Ereignisse beim primären Endpunkt nieder. Unter den Patienten zwischen 70 und 75 Jahren gab es mit Nebivolol 148 Ereignisse (= 27,5 Prozent), mit Placebo 176 (= 33,5 Prozent). Hier war der Unterschied eindeutig signifikant.

Unter den Patienten über 75 kam es mit Nebivolol zu 184 Ereignissen (= 34,8 Prozent), mit Placebo zu 199 (= 37,1 Prozent). Der Unterschied spricht zwar ebenfalls für einen Nutzen, aber er ist nicht signifikant. Was also den Vergleich mit den anderen Studien betrifft: Dort haben diese Patienten praktisch gar keine Rolle gespielt.

Und da ist die Sache mit der Auswurffraktion. An den anderen Studien durften nur Patienten teilnehmen, wenn sie eine linksventrikuläre Dysfunktion hatten, gemessen an einer Auswurfleistung von 35 Prozent und weniger (CIBIS II und COPERNICUS) oder von 40 Prozent und weniger (MERIT-HF). In SENIORS aber waren auch Patienten mit größerer Auswurffraktion zugelassen. Tatsächlich lag der mittlere Wert bei 36 Prozent. Ein Drittel der Patienten hatten einen Wert von 36 Prozent und mehr.

Die Auswurfleistung des linken Ventrikels war bei den SENIORS-Teilnehmern im Durchschnitt also erheblich weniger eingeschränkt als bei den Teilnehmern der andern Studien. Was bedeuten könnte. Es konnte nicht genau das gleiche wie bei den anderen Studien herauskommen.

Aber Unterschiede hin, Unterschiede her: Alles in allem, so Milton Packer, bekräftigen die SENIORS-Ergebnisse, daß allen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einer systolischen Dysfunktion - gekennzeichnet durch eine Auswurfleistung von unter 45 Prozent - einen Betablocker bekommen sollten.

Es war auch eine Aufforderung. Denn obwohl für den Nutzen von Betablockern bei systolischer Herzinsuffizienz inzwischen viel mehr Daten vorliegen als für den Nutzen von ACE-Hemmern bei diesen Patienten, sind viele Kranke noch immer unterversorgt, wie Andrew Coats bei der Vorstellung der SENIORS-Ergebnisse beklagte. Er führte die Zurückhaltung der Kollegen in den Praxen und Kliniken darauf zurück, daß an den Studien bisher eben nur jüngere Patienten teilgenommen haben, aber die meisten Herzinsuffizienz-Patienten im Alltag doch erheblich älter sind. Womit er die Bedeutung von SENIORS für die "reale Welt", wie er sagte, hervorgehoben hatte.

"Diese Studie", so Coats, "sollte den Ärzten in den Praxen Vertrauen geben und sie ermutigen, Betablocker auch alten Patienten zu verordnen. Damit nun auch sie eine optimale Herzinsuffizienz-Therapie bekommen."

Der Betablocker Nebivolol ist in Deutschland bisher zur Behandlung von Patienten mit essentieller Hypertonie zugelassen. Die Zulassung für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wird erwartet.