Ärzte Zeitung, 20.03.2006

HINTERGRUND

Im Labor ließ sich H5N1 nicht an Menschen anpassen - das läßt hoffen, daß es die Natur auch nicht schafft

Von Thomas Müller

Modell eines Influenzavirus. Außen befinden sich das Protein Hämagglutinin (gelb) und das Enzym Neuraminidase (blau), innen acht RNA-Stränge. Foto: GSK

Eine Grippe-Epidemie mit H5N1 bei Menschen, die sich nicht mehr kontrollieren läßt, weil sich die Viren wie bei einer normalen Humaninfluenza rasend schnell von Mensch zu Mensch verbreiten - das ist derzeit der Alptraum vieler Virologen.

Doch vielleicht können einige Virologen nach einer neuen Publikation in der Zeitschrift "Science" wieder etwas besser schlafen. Denn offenbar ist der Sprung auf den Menschen für das Virus doch nicht so einfach wie befürchtet.

In Laborexperimenten konnten US-Forscher das H5N1-Virus auch durch eine Reihe gezielter Mutationen nicht zu einem Wirtswechsel von Vögeln zu Menschen bewegen. Und das läßt hoffen, daß es die Natur auch nicht so einfach schafft.

H5N1 kann Menschenzellen nur schlecht infizieren

Bisher klappt die Infektion von Menschenzellen mit H5N1 nur sehr schlecht - deswegen ist eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung und eine Pandemie nicht möglich. Um einen Menschen überhaupt zu infizieren, ist eine extrem hohe Virendosis nötig. An Vogelgrippe erkrankte Menschen husten jedoch nicht so viele Viren aus, als daß sie andere Menschen infizieren könnten.

In ihrer Arbeit analysierten die Forscher um Dr. James Stevens aus La Jolla in Kalifornien nun, ob man mit wenigen gezielten Mutationen die Affinität für menschliche Zellen erhöhen und damit eine Infektion erleichtern kann - kurz: Sie wollten schauen, wie leicht sich H5N1 in ein menschliches Pandemievirus verwandeln läßt.

Für ihre Experimente verwendeten die Forscher keine ganze Viren, sondern nur gentechnisch hergestelltes virales Hämagglutinin. Hämagglutinin ist für das Virus ein Schlüsselprotein: Mit ihn dockt es an seine Wirtszellen an. Das Protein brachten die Forscher in einem Testsystem mit Rezeptoren von menschlichen Zellen und von Vogelzellen zusammen und schauten, wie gut das Hämagglutinin auf die jeweiligen Rezeptoren paßt, wenn man das Protein geringfügig verändert.

Sie veränderten das Protein jedoch nicht beliebig, sondern fügten vor allem solche Mutationen ein, mit denen sich bereits in der Vergangenheit andere Vogelgrippe-Viren an Menschen angepaßt hatten. Ein solcher Sprung von Vögeln zu Menschen ist in der jüngeren Vergangenheit nur Viren mit Hämagglutinin-Serotypen H1, H2 und H3 gelungen - andere gibt es bei Menschen nicht, bei Vögeln sind jedoch insgesamt 16 Serotypen bekannt.

Für die Serotypen H1, H2 und H3 gilt: Die Hämagglutinin-Proteine von Vogel- und Menschenviren sind sehr ähnlich. Der Austausch von ein bis zwei Aminosäuren im Hämagglutinin genügt, damit das Protein entweder nur an Menschen- oder nur an Vogelzellen bindet - eine geringe Änderung reicht also bei H1-, H2- und H3-Viren aus, um den Wirt komplett zu wechseln. Genau diese Änderungen fügten die Forscher nun beim H5N1-Hämagglutinin ein.

Zu ihrer Überraschung stellten sie fest, daß Mutationen, die bei H1-Viren einen Wirtswechsel bewirken, bei H5 völlig wirkungslos sind - trotz der strukturellen Ähnlichkeit von H5- und H1-Hämagglutinin. Einige der Mutationen, die bei H2- und H3-Viren einen kompletten Wirtswechsel bewirken, konnten die Affinität von H5 für menschliche Zellen zwar etwas erhöhen, es kam aber zu keinem kompletten Wirtswechsel.

Kann man also Entwarnung geben und daraus schließen, daß H5N1 den Sprung zum Menschen wohl nie schafft? Nicht unbedingt. Zum einen kann niemand ausschließen, daß es auch noch andere als die geprüften Mutationen gibt, die dem Virus den Wirtswechsel erlauben.

Zum anderen haben die Arbeiten einen Weg gezeigt, wie sich das Virus doch langsam an Menschen anpassen könnte: Denn vielleicht genügen schon die in den Versuchen erzeugten Veränderungen bei H5N1, daß sich das Virus gelegentlich von Mensch-zu-Mensch übertragen läßt, so der Influenza-Experte Professor Albert Osterhaus aus Rotterdam in den Niederlanden. "Darauf könnten weitere Mutationen folgen, mit denen sich das Virus an Menschen anpaßt", sagte Osterhaus zu "Ärzte Zeitung".

"Pandemie light" durch Kreuzung mit Humaninfluenza

Auch ein dritter Weg bliebe H5N1 offen: Es könnte sich mit Human-Influenzaviren kreuzen. Dies würde dann wohl nur eine "Pandemie light" auslösen, da der Humanvirus-Teil dem menschlichen Immunsystem bereits vertraut ist. Die Pandemien von 1957 (mit H2N2) und 1967 (mit H3N2) sind durch solche Kreuzungen entstanden, die Mortalitätsraten waren um den Faktor 50 bis 100 geringer als bei der großen Pandemie von 1918 (mit H1N1).

Vielleicht bleibt H5N1 aber auch das, was es ist: ein Vogelgrippe-Virus. Denn vielleicht ist ein Wirtswechsel nur bei H1-, H2- und H3-Viren möglich. "Aber das", so Osterhaus, "ist reine Spekulation". Zumindest der Virenjäger Osterhaus wird wohl auch nach der neuen "Science"-Arbeit nicht ruhiger schlafen.

Infektion mit Influenzaviren

Influenzaviren infizieren Zellen, indem sie mit dem Oberflächenprotein Hämagglutinin an den Zellen andocken. Rezeptor für das Hämagglutinin ist Sialinsäure. Die Sialinsäure von Vögeln und Säugern ist sehr ähnlich, was einen Wirtswechsel von Vögeln zu Säugern erleichtert. Hat das Virus an Sialinsäure gebunden, wird das Hämagglutinin gespalten, und die Virus-RNA gelangt in die Zelle. Die Spaltung des Hämagglutinins ist bei Humaninfluenza-Viren nur auf Atemwegszellen möglich, bei H5N1-Viren auch auf den meisten anderen Zellen. Die Vogelgrippeviren können daher viele Zelltypen infizieren - ein Grund für ihre hohe Pathogenität. (mut)

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