Ärzte Zeitung, 28.06.2005

Belastungen fördern Abbau-Prozesse im gesunden Knorpel

Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau der Matrix wird gestört / Zerstörung wird durch Aktivierung des Komplementsystems angetrieben

WIEN (kat/ple). Knorpel ist bekanntlich ein dynamisches Gewebe: Die extrazelluläre Matrix wird kontinuierlich in Anpassung an die Belastung auf- und abgebaut. Ein pathologischer Abbau wie bei Arthrose wird dagegen durch Überbelastung wie beim Fußballspielen oder durch Verletzungen ausgelöst. Die Aufklärung der Abbauvorgänge erleichtert die Suche nach therapeutischen Ansätzen zum Schutz des Knorpels.

Mikroskopische Aufnahme eines Knorpels, dessen Interstitium aufgeweicht ist. Der Riß reicht schon bis zur Subchondralzone. Foto: Professor Wolfgang Pförringer

Darauf hat Professor Dick Heinegard von der Universität Lund in Schweden hingewiesen.

Entscheidend für eine gesunde extrazelluläre Matrix ist das Verhältnis von Proteoglykanen zu Kollagenen, wie Heinegard beim EULAR-Kongreß in Wien erläuterte. Beide Strukturen sind Grundlage der extrazellulären Matrix. Die von den Chondrozyten synthetisierten Proteoglykane bestehen aus einem Kerneiweißmolekül und Polysaccharid-Einheiten, den Glykosamino-Glykanen. Im Knorpel sind das Chondroitin-, Dermatan-, Keratan- und Heparansulfat.

Das größte und am häufigsten vorkommende Proteoglykan ist Aggrekan: ein Komplex aus mehr als 100 Chondroitinsulfat- und Keratansulfatketten. Die Aggrekane sind über Hyaluronsäure und Proteine miteinander verbunden. Diese großen Netze halten Kompressionen recht gut aus.

Proteoglykan schafft die Verbindung zur Zelloberfläche

Kollagen Typ II bildet im Knorpel die fibrilläre Grundstruktur der extrazellulären Matrix. Die einzelnen Kollagenfasern sind kovalent, also chemisch fest gebunden und werden als Netzwerk durch Kollagen Typ IX stabilisiert. Funktionsstörungen des Kollagen Typ IX führen zum Abbau des Knorpels. Beide Strukturkomponenten der extrazellulären Matrix sind über Chondro-Adherin, ebenfalls ein eiweißartiges Proteoglykan, mit der Zelloberfläche der Chondrozyten verbunden.

Für Reparaturvorgänge am Kollagennetz ist die pentamere, also aus fünf Untereinheiten bestehende Substanz COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein, Thrombospondin 5) erforderlich. Das verzuckerte Eiweißmolekül ist unter physiologischen Bedingungen ein Katalysator der Fibrillogenese: Es sorgt also für eine effizientere Ausbildung des Kollagennetzwerks.

Was geschieht, wenn es schließlich zur Arthrose kommt? Im Frühstadium einer Arthrose wird die Substanz COMP vermehrt synthetisiert. Gleichzeit ist die Prokollagen-Produktion verringert. Somit kann es seine Funktion nicht mehr adäquat erfüllen. Außerdem befindet es sich im Spätstadium einer Arthrose nicht mehr in der territorialen Matrix, die die Chondrozyten direkt umgibt, sondern in der interterritorialen Matrix in größerem Abstand dazu.

Enzym als möglicher Angriffspunkt für die Therapie

Ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt, um die Gelenkzerstörung aufzuhalten, ist nach Angaben von Heinegard die Matrix-Metallo-Proteinase Typ 13 (MMP-13). Denn dieses Enzym sorgt für die sehr spezifische Matrix-Zerkleinerung sowie für die Freisetzung von Aggrekan, COMP und Kollagen. Diese Zerkleinerung wird unter anderem durch die Zytokine Tumor-Nekrosefaktor-alpha und Interleukin 1 stimuliert. Nachdem die fibrillären Eigenschaften nicht mehr vorhanden sind, dissoziieren die übriggebliebenen Fasern der Matrix. Die Folge: Es kommt zur Schwellung des Gelenks durch Wassereinlagerung und zur Synovitis.

Fatal an diesem pathologischen Knorpelabbau ist, daß die entstehenden Fragmente und auch das Fibromodulin - ein weiteres Proteoglykan - zudem noch das Komplementsystem aktivieren. Dadurch wird der zerstörerische Prozeß aufrechterhalten. Heinegard hofft, daß sich künftig diese Freisetzung der Fragmente hemmen und damit die Knorpelzerstörung aufhalten läßt.

Indirekt läßt sich der Knorpel bereits durch Hemmung der Entzündungsvorgänge mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) schützen. NSAR haben aber auch einen direkten Einfluß, wie niederländische Forscher festgestellt haben. Sie haben Knorpelgewebe den Gelenken von Arthrosepatienten entnommen und in vitro mit NSAR gespült. Dann haben sie die Proteoglykan-Synthese, dessen Freisetzung und Gehalt gemessen. Die Forscher entdeckten, daß klassische NSAR einen hemmenden direkten Effekt auf diese Parameter haben, vor allem auf die Synthese. Je stärker aber die COX-2-Spezifität eines NSAR war, um so mehr fördert er den Knorpelstoffwechsel.

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