Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Analog der Verwendung von Integrin-hemmenden Verbindungen bei der Herstellung der antiinflammatorischen Medikamente, könnten Monoklonale Antikörper gegen Integrine ein neuer Ansatz für eine medikamentöse Therapie sein, die bei Krebserkrankungen eine Metastasenbildung verhindern könnte !!!.
Integrine sind Eiweißmoleküle, die in allen tierischen Zellen mit Ausnahme der roten Blutkörperchen vorkommen. Sie sind dauerhaft in der Zellmembran verankert und durchqueren die Zellmembran. Sie zählen damit zu den Transmembranproteinen .
Integrine verbinden Zellen mit anderen Zellen sowie mit der Außenwelt. Weiterhin sind sie für die Signalübermittlung zwischen Zellen und der Außenwelt bedeutsam. Man bezeichnet sie auch als Adhäsionsmoleküle. Mindestens drei weitere Proteine spielen bei der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktion bzw. - kommunikation eine wichtige Rolle – die Cadherine, CAMs (Zelladhäsionsmoleküle) und Selectine.
Der äußere, d.h. extrazelluläre, Anteil (Proteindomäne) dieser Transmembranproteine hat Bindungsstellen mit dem «RGD»-Erkennungsmerkmal (Arg-Gly-Asp) (RGD-Sequenz) wie Fibronektin (bei Fibroblasten), oder «Nicht-RGD-Proteine» wie interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAMs), Kollagene und Laminin (bei Epithelzellen).
Integrine sind Glykoproteine. Von Aufbau her sind sie Heterodimere, bestehen also aus zwei miteinander verbundenen Glykoprotein-Ketten. Beim Menschen lassen sich aus den bisher bekannten 18 alpha- und 8 beta-Untereinheiten 24 verschiedene Integrine aufbauen; in anderen Studien wird von 19 alpha- und 8 beta-Untereinheiten ausgegangen, welche 25 Integrin-Heterodimere bilden.
Integrine spielen eine wichtige Rolle bei vielen Prozessen innerhalb des Körpers. Sie können z.B. Viren binden, die gerichtete Wanderung von weißen Blutzellen in Entzündungsherde ermöglichen oder bestimmte Schritte der Blutgerinnung vermitteln.
Die Veränderung der Bindung zwischen Integrinen und an sie bindende Moleküle ist heute zu einem wichtigen Ziel der Entwicklung neuer Arzneistoffe geworden. Anwendungsmöglichkeiten bestehen u.a.. bei entzündlichen Erkrankungen oder in der Onkologie. Natalizumab, ein Hemmer der Bindung zwischen dem auf weißen Blutzellen vorkommenden Integrin a4ß1 (VLA4 = engl. «very late antigen 4») mit VCAM-1 (engl. «vascular cell adhesion molecule 1») und Fibronektin, wurde bereits als Arzneimittel zur Behandlung der schubförmig verlaufenden multiplen Sklerose zugelassen.
Was ist Integrin-Inhibition?
Menschliche und tierische Zellen tragen, um miteinander und mit der Umgebung in Austausch treten zu können, Integrine in ihrer Zellmembran. Verlieren diese fest verankerten transmembranösen Eiweissmoleküle ihre Funktion, so können die Zellen (u.a.) nicht mehr anhaften oder Zellverbände bilden. Durch den Integrin-Inhibitor werden die Tumorzellen am Anhaften im Zellverband gehindert, die Zellen sind weniger beweglich und infiltrativ und sterben schließlich ab.
Die Monoklonale Antikörper gegen Integrin sind bereits im Ansatz für eine antiinflammatorische Therapie anwendbar, wobei die Pathophysiologie und Pharmokintik angemessen geklärt sind . ( s. hier unten folgendes).:-
Die Verwendung Integrin-hemmender Verbindungen bei der Herstellung der antiinflammatorischen Medikamente :-
Eine antiinflammatorische Antwort ist eine Antwort auf eine Infektion oder eine Gewebeschädigung und ist so gestaltet, dass eindringende Mikroorganismen lokalisiert und die Ausbreitung der Infektion angehalten werden kann. Während der Entzündung werden Blutgefäße im Gebiet der Erzündung erweitert, was es einer erhöhten Anzahl von phagozytierenden Blutzellen erlaubt, das betroffene Gebiet zu erreichen. Darüber hinaus sind inflammatorische Antworten auch bei Autoimmunzuständen beteiligt, wobei sie in diesem Fall aber unerwünscht sind.
In der Anfangsphase der Entzündung sind phagozytotische weiße Blutkörperchen, wie polymorphkernige Leukozyten (PMN) am stärksten vertreten, während Monozyten und Makrophagen in den späteren Stadien überwiegen. Die Rekrutierung der PMN stellt insbesondere die erste Verteidigungslinie in der zellulären inflammatorischen Antwort dar (Springer TA: Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell 76:301, 1994). Nach ihrem Auswandern aus dem Gefäßsystem reagieren diese Zellen auf chemotaktische Gradienten, indem sie sich im extravaskulären Gewebe in Richtung auf eine Verletzung oder Infektion zu bewegen. Es wird angenommen, dass die Fortbewegung der aus dem Gefäßsystem ins Gewebe gewanderten PMN von koordinierten und vorübergehenden Wechselwirkungen von Leukozytenzelladhäsionsmolekülen mit Bestandteilen der Extrazellularmatrix (ECM) abhängt.
Ein Kennzeichen der akuten Entzündung ist die frühe und schnelle Rekrutierung von PMN zu Stellen einer Infektion und Gewebeschädigung. Die initialen Vorgänge beim Auswanderungsvorgang von PMN aus dem Gefäßsystem wurden vorsichtig untersucht, was ein kompliziertes Wechselspiel („crosstalk") zwischen Rezeptoren auf Leukozyten und auf dem Endothel enthüllte (Springer et al., supra). Weniger ist dagegen über adhäsive Wechselwirkungen bekannt, die bei der nachfolgenden PMN-Fortbewegung in extravaskuläres Gewebe beteiligt ist.
Mit freundlichen kollegialen Grüßen
Ihr
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
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