Kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Früher Start bei Progress unter Androgendeprivation: effektive Tumorkontrolle für mehr lebenswerte Zeit

Seit Oktober 2018 ist Enzalutamid für Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (HR-nmCRPC) zugelassen. Im März 2019 hat die European Association of Urology (EAU) Enzalutamid nun auch als Erstlinientherapie für diese Indikation in die Leitlinie 2019 aufgenommen. Grundlage hierfür ist die PROSPER-Studie, in der das Risiko für Metastasierung und Tod unter Enzalutamid um 71% gesenkt und das metastasenfreie Überleben (MFS) um rund zwei Jahre gegenüber Placebo (Androgendeprivationstherapie allein, ADT) verlängert werden konnte. Darüber hinaus ist Enzalutamid die einzige neue Hormontherapie (NHT), die direkt bei Diagnose CRPC und Progress unter ADT sowohl beim HR-nmCRPC als auch asymptomatischen/mild symptomatischen mCRPC in der Erstlinie eingesetzt werden kann.

Veröffentlicht: 24.05.2019, 15:52 Uhr

Der Übergang vom hormonsensitiven Prostatakarzinom (HSPC) ins kastrationsresistente Stadium (CRPC) stellt einen prognostischen Wendepunkt im Krankheitsverlauf des Prostatakarzinoms (PCa) dar, insbesondere wenn zusätzlich noch Metastasen auftreten. Die Tatsache, dass die Lebenszeit begrenzt ist und die Therapie nur noch palliativ sein kann, ist für die meisten Patienten psychisch belastend [1, 2]. Das gemeinsame Ziel einer effektiven Anti-Tumortherapie von Arzt und Patient muss daher sein, die (weitere) Metastasierung und/oder den Krankheitsprogress möglichst langfristig zu verzögern. Gerade Knochenmetastasen bedeuten für den Patienten mehr Schmerzen, fortschreitende Morbidität sowie eine stark eingeschränkte Lebensqualität [3, 4].

Patientenperspektive

Für den komplexen Entscheidungsprozess, welche Therapie(n) zum Einsatz kommen, ist neben tumor- und patientenindividuellen Faktoren auch die Patientenperspektive von Bedeutung. Das Gesamtüberleben (OS) steht dabei besonders im klinischen Alltag im Vordergrund. Für Patienten hingegen ist OS allein nicht zwangsläufig das vordergründige Ziel – vielmehr steht für sie im Vordergrund, möglichst lange das normale Alltagsleben fortführen zu können. Das Vermeiden zusätzlicher Belastungen (z.B. durch Nebenwirkungen oder zusätzliche Arztbesuche) nimmt einen sehr hohen Stellenwert ein. Mehrere Umfragen unter PCa-Patienten ergaben, dass sie eine starke Präferenz für Therapieregimes haben, die eine vollständige Symptomkontrolle ermöglichen und eine Chemotherapie hinauszögern [5–7]. In der S3-Leitlinie Prostatakarzinom wird empfohlen, bei der Therapieentscheidung Faktoren wie Symptomatik, Nebenwirkungen, Patientenpräferenz, Komorbidität, Lebenserwartung und Lebensqualität zu bedenken [8].

Individuell entscheiden

Das Ziel sollte es daher sein, rechtzeitig patientenindividuell geeignete Therapieoptionen zu selektieren und gemeinsam mit dem Patienten zu entscheiden. Doch während beim mCRPC mehrere Therapieoptionen zur Verfügung stehen, blieb Ärzten bei CRPC-Patienten, bei denen keine Fernmetastasen nachweisbar waren, leitlinienkonform bis vor kurzem nur die Möglichkeit, unter Beibehaltung der ADT abzuwarten [9].

Therapielücke geschlossen

Mit der Zulassungserweiterung von Enzalutamid (Xtandi™ zur Behandlung von Patienten mit HR-nmCRPC wurde im Oktober 2018 eine Therapielücke geschlossen. Damit steht die erste und bisher einzige orale Erstlinientherapieoption zur Verfügung, die sowohl bei HR-nmCPRC als auch beim asymptomatischen/ mild symptomatischen mCRPC eingesetzt werden kann [10].

Der Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor wirkt antiproliferativ, pro-apoptotisch und immunsensitivierend [10–14]. Seine Wirksamkeit ist durch mehrere Phase-III-Studien belegt [10], u.a. auch durch die Phase-III-Studien PROSPER mit 1.401 asymptomatischen HR-nmCRPC-Patienten [4] und PREVAIL zur Erstlinientherapie bei 1.717 asymptomatischen oder mild symptomatischen mCRPCPatienten [15, 16].

Mehr Lebensqualität

In der PROSPER-Studie war Enzalutamid plus ADT im Vergleich zu Placebo plus ADT signifikant überlegen, u.a. beim medianen metastasenfreien Überleben (36,6 Monate versus 14,7 Monate; p<0,001), bei der PSA50-Ansprechrate (76% versus 2%) sowie bei der medianen Zeit bis zum PSA-Progress (37,2 Monate versus 3,9 Monate; p<0,001). Die Lebensqualität konnte bei guter Verträglichkeit über 11,1 Monate aufrechterhalten werden [4].

In der PREVAIL-Studie verlängerte Enzalutamid/ADT im Vergleich zu Placebo/ADT das mediane radiografisch progressionsfreie Überleben um 14,6 Monate (20,0 Monate versus 5,4 Monate) und das Gesamtüberleben im Median um 4 Monate (35,3 Monate versus 31,3 Monate). Das Sterberisiko sank unter Enzalutamid verglichen mit Placebo um 23% (Hazard Ratio [HR] 0,77; p=0,0002) und das Risiko für eine radiografische Progression oder Tod um 68% (HR 0,32; p<0,00011) [15]. Skelettbezogene Ereignisse sowie PSA-Progress traten unter Enzalutamid später auf. Die Chemotherapie konnte um 28 Monate (insgesamt) und um 17,2 Monate gegenüber Placebo hinausgezögert und die Lebensqualität der Patienten über einen längeren Zeitraum (11,3 versus 5,6 Monate) erhalten werden [16]. Im Anschluss war eine weitere Chemotherapie möglich.

PREVAIL-Langzeitdaten belegen gute Wirksamkeit

In Deutschland wurden bislang rund 30.000 und weltweit etwa 300.000 Patienten [17] mit Enzalutamid behandelt. Inzwischen liegen aus der PREVAIL-Studie Langzeitdaten von bis zu >5 Jahren vor [18]. Von den ursprünglich behandelten 1.717 PREVAIL-Studienteilnehmern kamen insgesamt 955 Patienten in eine offene Verlängerungsstudie (OLE) mit Crossover-Design (465 Patienten) oder in die Langzeit-Nachbeobachtung (LTFU, 489 Patienten): 520 Patienten der ursprünglichen Enzalutamid- und 435 Patienten der Placebo-Gruppe. 519 der 955 Patienten wurden mit Enzalutamid behandelt, 489 wurden nach Beenden der Studienmedikation noch weiter erfasst. Zum Zeitpunkt des Auswertungsstichtags (fünf Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) hatte Enzalutamid das Sterberisiko um 17% reduziert (HR 0,83; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,75–0,93; p=0,0008). Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 69 Monaten betrug das mediane OS 35,5 Monate im Enzalutamid-Arm (95%-KI 33,5–38,0) versus 31,4 Monate unter Placebo (95%-KI 28,9–33,8; Abb. 1).

Bitte hier Abbildung 1 einfügen

Ein Großteil der Patienten (70% der Enzalutamid-, 80% der Placebo-Gruppe) hatte mindestens eine antineoplastische Folgetherapie erhalten, am häufigsten Docetaxel und Abirateron. Trotz Folgetherapien konnte der OS-Gewinn unter Enzalutamid über alle Subgruppen (mit Ausnahme der Patienten mit Lebermetastasen) hinweg beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil unter Enzalutamid entsprach dem der vorherigen Studien [18].

Die 5-Jahresdaten von PREVAIL belegen den sicheren wie effektiven Einsatz von Enzalutamid in einer breiten Patientenpopulation von mCRPC-Patienten mit asymptomatischem/mild symptomatischem Verlauf. Sie belegen, wie wichtig der rechtzeitige Einsatz von Enzalutamid für diese Patienten ist. Frühere PREVAIL-Analysen zeigten, dass Enzalutamid first-line gegenüber Placebo gerade in Bezug auf Verzögerung der Chemotherapie als auch Erhalt der Lebensqualität besser abschneidet – zwei wesentliche Erfolgsparameter aus Sicht der Patienten [16, 19].

Therapiemanagement

Der breite Einsatz von Enzalutamid sowohl bei HR-nmCRPC als auch asymptomatischem/mild symptomatischem mCRPC bietet praktische wie therapeutische Vorteile: Der Behandlungsstart kann bereits ab Diagnose CRPC bei biochemischem Progress unter ADT erfolgen, also noch vor der Bildgebung*. Damit wird Zeit gewonnen (MFS: 36,6 Monate unter Enzalutamid versus 14,7 Monate unter Placebo), um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und die Lebensqualität der Patienten aufrecht zu erhalten [4]. Wie die Ergebnisse der Studie PREVAIL zeigen, kann eine Chemotherapie bei diesem Patientenkollektiv in der Regel auch noch im Anschluss an die Hormontherapie gegeben werden – ein von vielen Patienten gewünschtes Therapieziel [16]. Inzwischen wird Enzalutamid in allen relevanten Leitlinien als Erstlinientherapie des asymptomatischen/mild symptomatischen mCRPC genannt [8, 9, 20]. Die EAU hat kürzlich ihre Leitlinie zum PCa aktualisiert und trägt der Bedeutung der PROSPER-Studiendaten Rechnung, indem sie auch Enzalutamid als Erstlinienoption bei HRnmCPRC empfiehlt (Kasten) [21].

Bitte hier Kasten einfügen:

Prostatakarzinom: aktuelle Änderungen der EAU-Leitlinie

Die aktuellen Leitlinien-Updates 2019 der European Association of Urology (EAU) für das Prostatakarzinom bringen einige umfangreiche Veränderungen mit sich [21]. Vor allem betrifft dies die MRT-Bildgebung und deren Rolle bei der BiopsiePlanung. Darüber hinaus gibt es neue Empfehlungen zum Therapiemanagement bei CRPC (kastrationsresistentem Prostatakarzinom)-Patienten, bei denen es auch darum geht, je nach spezifischer Situation und Patientenbedürfnissen individualisierteTherapieentscheidungen zu treffen. Die Änderungen sind u.a.:
  • Multiparametrische Magnetresonanztomografie (mpMRT) soll nicht als Screeningtool in der Primärdiagnostik genutzt werden (5.2.4.8).
  • Für das PCa-Therapiemanagement sollen die individuelle Lebenserwartung, Gesundheitsstatus und Komorbiditäten des Patienten berücksichtigt werden (5.4.5).
  • Der Patient soll informiert werden, dass bezüglich des Gesamtüberlebens bisher keine aktive Therapie gegenüber anderen aktiven Therapien eine klare Überlegenheit gezeigt hat, dass alle Therapien Nebenwirkungen haben (6.1.6) und somit die Sequenztherapie nicht von entscheidender Bedeutung ist.
  • Therapieentscheidungen sollten Patienten-individuell und basierend auf verschiedenen Kriterien in Bezug auf Gesundheitsstatus und Erkrankungsverlauf getroffen werden (6.5.11).
  • Als Therapieoption bei HR-nmCRPC wurden Enzalutamid und Apalutamid aufgenommen (6.5.14).
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