CAR-T-Zellen sind auch eine Option für Patienten mit Glioblastom

PHILADELPHIA. Vor kurzem ist erstmals die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in den USA von der Behörde FDA zugelassen worden, die Zulassung in Europa ist beantragt. Es handelt sich um patienteneigene Zellen, die ex vivo genetisch so verändert werden, dass sie Rezeptoren tragen, die bestimmte tumorspezifische Antigene erkennen. Bei ALL-Patienten ist es der Marker CD19.

Schon seit einiger Zeit prüfen Onkologen, ob auch Patienten mit rezidivierten soliden Tumoren von einer CAR-T-Zell-Therapie (chimeric antigen receptor) profitieren. Denis Migliorini von der University of Pennsylvania in Philadelphia aus der Gruppe um Professor Carl June, dem Pionier dieser neuartigen Immuntherapiestrategie, und seine Kollegen haben nun die ersten drei klinischen Studien mit insgesamt 28 pädiatrischen und erwachsenen Glioblastompatienten ausgewertet (Clin Cancer Res 2018; online 5. Januar). In diesen Studien wurden unterschiedliche CAR-Rezeptoren verwendet sowie verschiedene Applikationsarten angewendet.

Bei den CAR-Konstrukten handelte es sich um T-Zell-Rezeptoren, die an die Moleküle IL13R-alpha-2, Her2 oder EGFRvIII auf den Tumorzellen binden. Die Applikation der veränderten T-Zellen erfolgte intrakavitär/intrathekal (IL13Ra2-Kontrukte) zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke oder intravenös. Ausschließlich CAR-T-Zellen gegen EGFRvIII wurden zur Therapie nur einmal verabreicht.

Nach Angaben von Migliorini und seinen Kollegen war die Immuntherapie in allen drei Studien sicher und ohne schwere toxische Wirkungen. Auch das Zytokinfreisetzungssyndrom sei bei keinem Patienten aufgetreten. In zwei Studien konnten die Onkologen ein radiologisches Ansprechen auf die Immuntherapie feststellen. Nur bei einem Patienten wurde eine komplette Remission, bestimmt anhand der RANO-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology), mithilfe der CAR-T-Zell-Therapie erzielt. Es handelte sich um einen 50-Jährigen, dessen T-Zellen den Rezeptor gegen IL13R-alpha-2 trugen. Das Glioblastom enthielt unmethylierte MGMT-Promotoren und keine Mutationen im Gen für das Enzym Isocitratdehydrogenase (IDH).

Es wird vermutet, dass der Erfolg auf der intrathekalen Applikation beruhte. Neue Rezidive entpuppten sich als Tumorzellen ohne das für die Therapie ausgewählte Antigen. In der Peripherie ließen sich keine CAR-T-Zellen nachweisen.

In der anderen Studie wurde bei einem Patienten ein partielles Ansprechen sowie bei 16 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung bis 18 Monate erreicht. Bei einem Patienten kam es trotz Immuntherapie zur Krankheitsprogression.

Migliorini und seine Kollegen halten es für sinnvoll, die CAR-T-Zell-Therapie mit Checkpointhemmern zu kombinieren. Denn aus den Ergebnissen einer Studie ging hervor, dass durch die veränderten T-Zellen auch unveränderte T-Lymphozyten angelockt wurden, wobei unklar ist, ob diese sich gegen die Glioblastomzellen richteten. In anderen Studien, in denen die CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit einer Checkpointhemmung kombiniert worden war, konnte das Tumoransprechen verbessert werden.

Nach Ansicht der Onkologen geht aus den Studienergebnissen unter anderem hervor, dass für künftige Therapieansätze T-Zellen hergestellt werden müssten, die mehrere Tumorantigene zugleich erkennen können, um zu verhindern, dass Tumorzellen dem Immunangriff entwischen. Außer den bisher genutzten Antigenen könnten zudem auch die Marker CD133 und EphA2 (erythropoietin-producing hepatocellular receptor A2) als Angriffspunkte der Immuntherapie geprüft werden.