Die Insulintablette ist in weiter Ferne

S¢BORG. Der Vorteil einer oralen Insulintherapie liegt auf der Hand: Die Patienten müssten sich nicht mehr spritzen. Zudem könnte die Aufnahme über den Verdauungstrakt einer physiologischen Insulinwirkung näher kommen – wodurch sich unter Umständen auch Hypoglykämien und Gewichtszunahme vermeiden ließen.

Bisher war versucht worden, orales kurzwirksames Insulin zu entwickeln. Anders Novo Nordisk mit der Substanz I338: Durch Acylierung wurde eine reversible Bindung an Albumin erreicht, mit der Folge einer auf bis zu 70 Stunden verlängerten Plasma-Halbwertszeit.

Eine spezielle Formulierung sorgt zudem dafür, dass die Substanz im Darm nicht abgebaut wird. Der Resorptionsverstärker Natriumcaprat schließlich begünstigt die Aufnahme durch die Epithelzellen.

Test in verblindeter Studie

Das so entstandene lang wirksame orale Insulin wurde in einer randomisierten Studie über acht Wochen gegen ein herkömmliches Basalinsulin (Insulin glargin, IGlar) getestet.

An der Studie nahmen 50 insulin-naive Typ-2-Diabetiker teil, die mit Metformin als Monotherapie oder kombiniert mit anderen oralen Antidiabetika nicht mehr ausreichend behandelt werden konnten. Die HbA_1c-Werte lagen zu Studienbeginn zwischen 7 und 10 Prozent (Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 179).

Die Studie war verblindet, das heißt, die I338-Gruppe erhielt zusätzlich ein subkutan injiziertes Placebo, und die IGlar-Gruppe bekam zusätzlich ein Placebo in Tablettenform. Beide Medikamente wurden morgens, nach mindestens achtstündigen Nüchternphase, verabreicht.

Die Patienten durften zudem im Anschluss eine Stunde lang keine Nahrung aufnehmen. Gestartet werden sollte mit 2700 nmol I338 und mit 10 Einheiten IGlar. Einmal wöchentlich wurde die Insulindosis abhängig von der Blutzuckerselbstmessung angepasst; dabei sollte eine Maximaldosis von 16.200 nmol oder von 60 Einheiten nicht überschritten werden.

Orale Therapie ähnlich gut wirksam

Nach acht Wochen war der Nüchternplasmaglukosespiegel in der I338-Gruppe im Median um 43 mg/dl auf 128 mg/dl gesunken; in der IGlar-Gruppe um 47 mg/dl auf 123 mg/dl. Der Unterschied war nicht signifikant.

Auch beim HbA_1c gab es in beiden Gruppen ähnliche Reduktionen (von 8,1 auf 7,3 Prozent und von 8,2 auf 7,1 Prozent), ebenso beim Fructosamin und beim C-Peptid. Zu schweren Nebenwirkungen kam es in beiden Gruppen nicht. Leichte bis mittelgradige Hypoglykämien traten bei sieben Patienten der I338-Gruppe und bei 11 Patienten der IGlar-Gruppe auf. Das Körpergewicht blieb in beiden Gruppen über die acht Therapiewochen stabil.

Die Studie wurde offiziell von Novo Nordisk unterstützt. Nach Ansicht des Teams um Dr. Inge B. Halberg von Novo Nordisk in S¢borg in Dänemark ist die orale Strategie vor allem in physiologischer Hinsicht von Vorteil: So gelange das oral aufgenommene Insulin aus dem Dünndarm über die Portalvene direkt in die Leber, ganz ähnlich wie bei der natürlichen Insulinsekretion aus dem Pankreas.

Darin sehen die Forscher das Potenzial, sowohl die therapiebedingte Gewichtszunahme als auch das Hypoglykämierisiko zu senken.

Gerade in puncto Hyperglykämien scheint man allerdings noch nicht auf der sicheren Seite zu sein, wie Halberg und Kollegen anmerken. So fand man in der Studie in der oral behandelten Gruppe deutlich stärkere Blutzuckerschwankungen als bei den Teilnehmern mit gespritztem Insulin

Entwicklung wurde eingestellt

In einem Kommentar zu der Studie sieht Professor Chantal Mathieu von der Katholischen Universität Löwen in Belgien die Schwankungen vor allem insofern als Problem, als es sich um Patienten mit relativ kurzer Erkrankungsdauer gehandelt habe.

Solche Patienten seien aufgrund einer gewissen Beta-Zell-Reserve eigentlich in der Lage, Blutzuckerschwankungen auszugleichen. Auf Patienten mit längerer Erkrankungsdauer oder auf Typ-1-Diabetiker ließen sich die Ergebnisse daher eher nicht übertragen.

Novo Nordisk hat die Entwicklung der Substanz I338 mittlerweile eingestellt, nicht zuletzt auch wegen der relativ hohen Dosierungen, die in der Studie erforderlich waren (I338 war zum Therapieende annähernd 58-mal höher dosiert als Insulin glargin). „Die Produktion der für den breiten Einsatz erforderlichen Mengen ist kommerziell nicht vertretbar“, erklärte das Forscherteam.