Gegen fortgeschrittenen Parkinson werden viele neue Therapien geprüft

Mit dem fortschreitenden Tod Dopamin-produzierender Zellen bei Morbus Parkinson hängt die Beweglichkeit der Patienten immer mehr vom Plasmaspiegel dopaminerger Arzneien ab. Da dieser Spiegel bei einer oralen Therapie stark schwankt, kommt es bei maximalen Wirkstoffspiegeln oft zu Dyskinesien und bei sinkenden Arzneispiegeln zu Akinesen.

Eine Möglichkeit, den Wirkstoffspiegel zu glätten, wäre etwa ein transdermales Pflaster, das kontinuierlich den Wirkstoff freisetzt. Ein solches Pflaster wird mit dem Dopamin-Agonisten Rotigotin geprüft. Das Unternehmen Schwarz Pharma will das Pflaster Anfang 2006 einführen.

Eine andere Möglichkeit für eine bessere dopaminerge Stimulation läßt sich über eine Blockade der Monoaminoxydase B erreichen. Dieses Enzym hemmt den Abbau von Dopamin. Mit Selegilin ist bereits ein solcher Enzym-Hemmer verfügbar. Einen weiteren wird es bald mit Rasagilin geben. Damit ließ sich in Phase-III-Studien die Phase schlechter Beweglichkeit (Off-Phase) um bis zu eine Stunde verkürzen. Die Unternehmen Lundbeck und Teva haben die EU-Zulassung des Mittels beantragt.

Eine neue Klasse von Parkinson-Medikamenten wird mit spezifischen Adenosin-Rezeptor-Blockern entwickelt. Adenosin-Rezeptoren sind an der Weiterleitung von Reizen über den Transmitter Glutaminsäure beteiligt. Durch den Dopamin-Mangel im Striatum ist bei Parkinson-Patienten das glutamaterge System überaktiv, was mit zur Ausprägung der Kardinalsymptome Rigor, Tremor und Akinese führt. Bei einer Pilotstudie mit 15 Patienten konnte der Adenosin-Rezeptor-Antagonist KW-6002 alle Parkinson-Symptome außer Ruhetremor deutlich bessern und war gut verträglich (Neurology 61, 2003, 293).

Über einen ähnlichen Mechanismus wird mit der ersten Gentherapie bei Morbus Parkinson versucht, überaktive Hirnregionen zu beruhigen. Im September 2003 wurden in den USA bei zwölf Patienten virale Vektoren in den subthalamischen Nukleus injiziert, die Gene für das Enzym Glutaminsäure-Decarboxylase enthielten.

Statt erregender Neurotransmitter wie Glutamat sollen die Nervenzellen am Injektionsort nun den hemmenden Transmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) produzieren. Auf diese Weise wurde in Tiermodellen nicht nur die Bewegungskontrolle weitgehend normalisiert, sondern auch der Verlust von dopaminergen Zellen gebremst.

Das dopaminerge System könnte ebenfalls Ziel einer Gentherapie sein. So wird Dopamin im Gehirn unter anderem über das Enzym Tyrosin-Hydroxylase erzeugt. Andere Enzyme steuern Transport und Freisetzung von Dopamin. Wurden Gene für solche Enzyme über virale Vektoren in Parkinson-Tiermodelle eingeführt, konnten sie die körpereigene Dopamin-Synthese und Freisetzung drastisch erhöhen (Cur Op in Neurol 16, 2003, 487). Das Problem dabei: Diese Erhöhung läßt sich bisher schlecht steuern. Zuviel Dopamin kann jedoch zu Dyskinesien führen.

Eine Alternative für schwerkranke Patienten in der Spätphase wäre möglicherweise eine Therapie mit einem Gen für das Enzym Dopa-Decarboxylase. Dieses wandelt L-Dopa in Dopamin um. Über eine Gentherapie könnte das Enzym die Wirkung von L-Dopa verbessern - und zugleich ließe sich die Dopamin-Synthese über die L-Dopa-Dosis genau steuern. Eine solche Gentherapie war in Tests bei Primaten erfolgreich.

Gentherapie soll dopaminerge Zellen retten

Schließlich könnte mit einer Gentherapie auch versucht werden, das Absterben dopaminerger Zellen zu stoppen. Dazu wäre etwa das Gen für den Wachstumsfaktor GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor) geeignet. In Primaten konnte eine Gentherapie mit GDNF die Zerstörung dopaminerger Zellen durch ein spezielles Neurotoxin abschwächen und die Regeneration der Zellen fördern.

GDNF wurde inzwischen auch klinisch in einer Phase-1-Studie mit fünf schwerkranken Parkinson-Patienten untersucht - allerdings nicht in Form einer Gentherapie, sondern als Infusion: Das Protein wurde 18 Monate lang über einen Katheter direkt in das Putamen der Patienten infundiert. Die Patienten vertrugen die Behandlung gut. Die Dopamin-Produktion im Putamen nahm um 28 Prozent zu und die Parkinson-Symptome nach der Skala UPDRS gingen um fast 40 Prozent zurück.

Therapie mit Retina-Zellen wird in Europa getestet

Hoffnungen werden auch in eine Stammzelltherapie gesetzt. Dazu müssen jedoch erst geeignete Dopamin-produzierende Zellinien entwickelt werden. Bereits möglich ist eine Übertragung dopaminerger Zellen aus abgetriebenen menschlichen Feten. Damit wurden weltweit etwa 350 Parkinson-Kranke behandelt. Bei einem Teil von ihnen besserten sich die Symptome über Jahre deutlich. Bei anderen verstärkten sich dagegen Dyskinesien. Das Problem ist wohl, die richtige Zellzahl zu übertragen.

Eine Alternative zu Zellen aus Hirnen von Feten sind - ebenfalls Dopamin produzierende - Retina-Zellen von Frühchen, die kurz nach der Geburt sterben. Retina-Zellen lassen sich in Kultur gut vermehren. Mit Retina-Zellen eines Kindes können Ärzte 200 Parkinson-Kranke behandeln.

Die Retina-Zell-Transplantation wurde in den USA bei sechs Patienten getestet. Dabei hatten sich die Symptome auf der UPDRS-Skala nach drei Monaten um 46 Prozent gebessert. Zudem sind seltener Dyskinesien aufgetreten als bei der Transplantation fetaler dopaminerger Zellen. In Europa wird das Verfahren nun bei 50 Parkinson-Patienten untersucht. (mut)