Signalweg als Ansatzpunkt für Therapien

ULM. Die Mutation des ATM-Gens führt zu aggressiveren Pankreaskarzinomen, haben Forscher aus Ulm herausgefunden. Die Daten enthalten großes Potenzial für die Entwicklung von personalisierten Tumortherapien, heißt es in einer Mitteilung der Universität Ulm.

Die Proteinkinase ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) ist eine in den Zellen patrouillierende Aufklärungseinheit. Sie produziert ein Protein, das die Geschwindigkeit des Zellwachstums kontrolliert.

Das Enzym schlägt Alarm, wenn gleich beide der Zucker-Phosphat-Stränge der DNA durchbrochen sind. Wird der Schaden nicht sofort behoben, kann er die Chromosomenstruktur verändern, bei Zellteilungen weitergegeben werden und Erbkrankheiten und Krebs verursachen.

Ein neu entwickeltes Modell des duktalen Pankreasadenokarzinoms könnte erklären, wieso bei der sporadischen und familiären Form hohe Mutationsraten im ATM-Gen vorliegen (Nature Communications 2015; 6: Article number: 7677).

Genetisch manipulierte Mäuse, bei denen die Forscher ATM in bestimmten Geweben deaktivierten, lebten wesentlich kürzer als gesunde Mäuse, wird in der Mitteilung erläutert.

Verstärkte Kommunikation

Ohne das ATM-Gen und mit dem auch beim humanen Pankreasadenokarzinom nahezu immer mutierten KRAS-Gen entwickeln diese Mäuse früher und ausgeprägter bösartige Gewebeveränderungen sowie Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms, wie azinär-duktale Metaplasien und pankreatische intraepitheliale Neoplasien.

Die manipulierten Zellen zeigten eine verstärkte "Kommunikation" auf dem Bmp-Signalweg, der Migration und Invasion verstärken kann.

Zudem zeigte ATM-ausgeschaltetes Pankreasgewebe eine vermehrte Umwandlung von Epithel- zu mesenchymalen Zellen. Tumorzellen durchlaufen häufig Stadien zunehmender Aggressivität und attackieren letztlich ihren Wirt. Dieser Prozess geht häufig einer Metastasierung voran.

Funktionelle Relevanz von ATM

Mit Genexpressionsanalysen wiesen die Forscher eine genetische Signatur im Pankreas mit einem Mangel an ATM nach, die mit humanen mesenchymal differenzierten Pankreaskarzinomen korreliert.

Dabei bestand eine negative Korrelation zwischen Genexpression und Tumorgrading. In einer Kohorte von Patienten mit resezierten Pankreaskarzinomen wird deutlich, dass wenig ATM-exprimierende Tumoren mit einem signifikant verkürzten Überleben einhergehen.

Damit ließ sich dem ATM erstmals eine funktionelle Relevanz im humanen Pankreaskarzinom zuschreiben und gleichzeitig ein humanisiertes Mausmodell generieren.

Das Modell und die Daten eröffneten die Möglichkeit, auf Basis dieses Signalwegs Strategien zu einer personalisierten Tumortherapie abzuleiten, wie die Universität Ulm mitteilt. (eb)