Ärzte Zeitung, 12.06.2009

Neue Zytostatika verhindern die Reparatur der DNA in Krebszellen

Für Krebskranke, die auf die bisher verfügbaren Chemotherapeutika nicht ansprechen, wird derzeit eine neue Therapie-Option geprüft: die Behandlung mit sogenannten PARP-Hemmern. Sie verhindern, dass Chemotherapie-induzierte DNA- Reparaturen ablaufen.

Von Nicola Siegmund-Schultze

Neue Zytostatika verhindern die Reparatur der DNA in Krebszellen

Manche Frauen mit metastasiertem Brustkrebs profitieren von sogenannten PARP-Hemmern. Die Tumoren werden kleiner.

Foto: sebastian kaulitzki © www.fotolia.de

Viele Substanzklassen bei Zytostatika hemmen das Tumorwachstum, indem sie die DNA schädigen: Sie führen zu Brüchen in einem oder in beiden DNA-Strängen, zu fehlerhaften Verbindungen innerhalb eines DNA-Strangs oder zwischen DNA-Strängen oder sie hemmen die DNA-Verdopplung. Alkylantien wie Cisplatin, Mitomycin C oder Temozolomid wirken auf diese Art.

Die Zellen sind aber mit molekularen Sensoren ausgestattet, die solche Schäden erkennen. Die Antwort der Zelle auf die Schäden kann sowohl das Auslösen eines Selbstmordprogramms (Apoptose) sein, als auch das Ankurbeln von DNA-Reparaturprogrammen, die den Schaden beheben. Da es mehrere Reparaturmechanismen gibt, steht ein Spektrum alternativer Programme zur Verfügung, sollte einer der Wege nicht funktionieren.

PARP-Hemmer sind eine neue Klasse von Substanzen, die einen der wichtigsten DNA-Reparaturwege hemmen: Das Ausschneiden einer fehlerhaften Base im DNA-Baustein und deren punktgenauen Ersatz durch eine funktionsfähige Base. PARP steht für Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, eine Familie von 18 Proteinen, von denen zwei (PARP 1 und PARP 2) wichtige Enzyme in der DNA-Reparatur durch Ausschneiden und Ersetzen einer Base sind.

Sechs solcher PARP-Hemmer - sie hemmen entweder PARP 1 oder PARP 1 und PARP 2 - sind in klinischer Entwicklung, die meisten in Phase I. "Vor allem für Patienten mit Tumoren, die schlecht auf die derzeit verfügbaren Formen von Chemo- und Radiotherapie ansprechen, sind PARP-Hemmer Erfolg versprechende Substanzen", so Professor Joyce O'Shaughnessy aus Dallas in Texas. O'Shaughnessy stellte bei der ASCO-Tagung in Orlando die Ergebnisse einer Phase-II-Studie vor, an der Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom teilgenommen hatten.

Die Karzinome waren Östrogen- und Progesteronrezeptor-negativ und synthetisierten Her2 / neu nicht übermäßig. "Bei diesen Tumoren, die etwa 15 Prozent der Mammakarzinome ausmachen, lassen sich mehrere Gruppen von Chemotherapeutika nicht anwenden", sagte O'Shaughnessy. "Und die meisten dieser Tumoren haben eine erhöhte PARP1-Aktivität."

Oraler Hemmstoff in einer zweiten Studie geprüft

116 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen. Sie erhielten eine Standard-Chemotherapie mit Gemcitabin plus Carboplatin oder zusätzlich den intravenös verabreichten PARP1-Hemmer BSI-201. Er wird von dem US-Unternehmen BiPar Sciences in Brisbane im Staat Kalifornien entwickelt, einem Tochterunternehmen von Sanofi Aventis.

Erste Daten gibt es aus Studien zur Therapie von Frauen mit metastasiertem Brustkrebs.

Von 86 Patientinnen liegen Daten vor. Während der Beobachtungszeit von 15 Monaten hatten 62 Prozent in der Verumgruppe einen klinischen Vorteil in Form von Remissionen oder Stabilisierung der Erkrankung, aber nur 21 Prozent unter Chemotherapie allein. Progressionsfrei lebten Patienten in der Kontrollgruppe noch 87 Tage, dagegen noch 211 Tage im Verumarm. Im Median lebten die Patienten im Kontrollarm noch 169 Tage, in der Verumgruppe ist dieser Endpunkt mit mehr als 254 Tagen im Mittel noch nicht erreicht. Alle Unterschiede waren signifikant, die Substanz sei gut verträglich, sagte O'Shaughnessy.

An einer zweiten, einarmigen Phase-II-Studie haben 54 mehrfach zuvor behandelte Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Mutationen in den Genen BRCA I oder II teilgenommen. Diese Gene sind an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt und die Ursache für das Entstehen der Karzinome; die Zellen greifen dann auf alternative Reparaturprogramme zurück, von denen der PARP-Weg in der Studie nun durch den oralen PARP-Hemmer Olaparib gehemmt wurde. Bei 38 Prozent der Teilnehmerinnen wurde der Tumor kleiner. "Das ist ein ermutigendes Ergebnis bei diesen Patientinnen", meinte Professor Andrew Tutt aus London. Aufgrund der Daten werde nun das Design einer Folgestudie entwickelt. PARP-Hemmer werden bei mehreren soliden Tumoren klinisch geprüft, etwa bei Ovarial- und Uteruskarzinomen und Darmkrebs.

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