Ärzte Zeitung online, 30.08.2017
 

CANTOS-Studie

Herzinfarkt – Prävention durch Entzündungshemmung

Erstmals ist es gelungen, mit einer antientzündlichen Therapie die Prognose von Herz-Patienten zu verbessern. In der CANTOS-Studie reduzierte der Antikörper Canakinumab das relative Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen um 15 Prozent, was in etwa der Risikosenkung durch PCSK9-Antikörper entspricht.

Von Dirk Einecke

Herzinfarkt – Prävention durch Entzündungshemmung

Ein antientzündliches Medikament reduziert bei KHK-Hochrisiko-Patienten das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod.

© fatihhoca / iStock

BARCELONA. "Wir haben gezeigt, dass ein antientzündliches Medikament, welches keine Effekte auf das Cholesterin hat, bei KHK-Hochrisiko-Patienten das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod reduziert", sagte Studienleiter Professor Paul Ridker vom Brigham and Women's Hospital in Boston beim ESC-Kongress. "Somit ergeben sich künftig drei große Felder für die präventive Kardiologie: Zum einen Diät, Bewegung und Rauchstopp. Zum zweiten die Lipidsenkung. Und nun stoßen wir die Tür auf für die antientzündliche Therapie".

Therapie mit einem Antikörper

In der von Novartis unterstützten "Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study" (CANTOS) war für eine mediane Studienlaufzeit von 3,7 Jahren den Patienten alle drei Monate Canakinumab (Ilaris®) s.c. appliziert worden. Der gegen Interleukin-1β gerichtete monoklonale Antikörper ist bisher bei einigen seltenen autoimmunen rheumatologischen Erkrankungen und bei bestimmten periodischen Fiebersyndromen zugelassen.

10061 Patienten hatten (wie kurz berichtet) an der Studie teilgenommen. Sie hatten sich durch eine Herzinfarkt-Anamnese und Werte des hochsensitiven hs-CRP über 2 mg/l qualifiziert. Die im Schnitt 61 Jahre alten Patienten wiesen eine Vielzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren auf, die aggressiv behandelt wurden, über 90 Prozent nahmen Statine ein, viele Patienten waren mehrfach revaskularisiert worden. Behandelt wurde in vier Gruppen (Canakinumab 50 mg, 150 mg, 300 mg, Placebo).

Die Antikörper-Therapie reduzierte den CRP-Wert dosisabhängig: um 26 Prozent unter 50 mg, um 37 Prozent unter 150 mg und um 41 Prozent unter 300 mg. Die Inzidenz des primären MACE-Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Infarkt, Schlaganfall) betrug pro 100 Patientenjahre 4,5 unter Placebo, 4,11 unter 50 mg, 3,86 unter 150 mg und 3,9 unter 300 mg. Doch nur die 150 mg-Dosis führte im Studienzeitraum zu einer statistisch signifikanten relativen Risikosenkung für klinische Ereignisse (320 Ereignisse/2284 Patienten (14 Prozent) versus 535/3344 (16 Prozent) unter Placebo). Je stärker das CRP abfiel, desto größer fiel der klinische Nutzen aus. Die Ergebnisse der Studie sind zeitgleich im "New England Journal of Medicine" (N Engl J Med 2017; online 27. August) veröffentlicht worden.

Moderater klinischer Effekt

Der Effekt war "moderat", wie Professor R. Harington von der Stanford University in einem begleitenden Editorial schreibt, und er wurde primär durch die Risikosenkung für Herzinfarkte verursacht. Allerdings sei der Befund wissenschaftlich hochinteressant: Die Studie beweise, dass die Inflammation bei der Atherosklerose nicht nur in der Pathogenese eine Rolle spielt, sondern auch therapeutisch ein Ziel darstellen kann.

Professor Wolfgang König vom Herzzentrum München spricht von der "dual target-Hypothese": Trotz optimal kontrollierter LDL-Cholesterin-Werte verbleibe ein Restrisiko, dass auch Patienten mit sehr niedrigen LDL-Werten an Herzinfarkten sterben. Dass eine subklinische Inflammation, messbar an einer Reihe erhöhter Zytokinwerte oder akuter Phase-Proteine, für dieses Restrisiko zum Teil verantwortlich ist, vermuten Arbeitsgruppen wie jene von Professor Ridker oder Professor König schon seit langem. Eine wichtige Rolle dabei spielt der Interleukin-6-Signalweg, in welchen der voll humanisierte Antikörper Canakinumab spezifisch inhibitorisch eingreift.

Die Canakinumab-Studie beweist nun das wissenschaftliche Prinzip. Der moderate klinische Nutzen der bis dato sehr teuren Therapie rechtfertigt noch nicht den breiten Einsatz bei Infarktpatienten; zuvor müssen Sicherheit und Wirksamkeit in bestimmten Patientengruppen besser untersucht werden, so Harrington.

"Neutraler Effekt" auf die Sterblichkeit

Bezüglich der Sicherheit fiel auf, dass die Therapie das Risiko für tödliche Infektionen erhöhte (0,18 Prozent unter Placebo, 0,28 Prozent unter 150 mg Canakinumab). Auf der anderen Seite senkte sie überraschenderweise signifikant das Risiko für tödliche Krebserkrankungen (0,64 Prozent unter Placebo; 0,5 Prozent unter 150 mg Canakinumab). Die 300mg-Dosis halbierte gar die Krebssterblichkeit. Verhindert wurden vor allem Bronchialkarzinome. Unter dem Strich blieb ein "neutraler Effekt" auf die Sterblichkeit. Mit Spannung erwartet werden nun die Resultate des vom National Heart, Lung and Blood Institute der USA unterstützten "Cardiovascular Inflammation Reduction Trial" (CIRT). Hier wird untersucht, ob niedrig dosiertes Methotrexat nach Herzinfarkt die Prognose verbessert.

14% betrug die Zahl der Ereignisse des primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Infarkt, Schlaganfall) mit Canakinumab; mit Placebo waren es 16 Prozent.

[30.08.2017, 14:19:18]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
CAVE: CANTOS-Studie ist eine Mogelpackung!
Der allgemeinen Emphase und Euphorie bei der CANTOS-Studie, deren Hype offensichtlich auch der von mir hochgeschätzten kardiologische Kollege und Publizist Dr. med. Dirk Einecke als Chefredakteur der Münchener Medizinischen Wochenschrift (MMW-FdM) erlegen ist, muss ich leider energisch widersprechen. Sein heutiger ÄZ-Titel:
"CANTOS-Studie - Herzinfarkt – Prävention durch Entzündungshemmung"
trifft den Kern der Sache nicht.

Mit der Publikation "Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease" von Paul M Ridker et al.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707914#t=article
ist im Titel zutreffender Weise n i c h t von Prävention, sondern nur und ausschließlich von einer wie auch immer gearteten Therapie die Rede. Der Titel suggeriert, es handle sich um Arteriosklerose - in der Publikation selbst geht es aber ausschließlich um Patientinnen und Patienten mit Zustand nach akutem Kornarsyndrom (ACS), Myokardinfarkt (MI), PCI-/Bypass-Intervention und damit um eine schwere, klinisch manifeste, organspezifische Koronare Herzkrankheit (KHK) und allenfalls um eine Sekundärprävention derselben.

Ich möchte dies verdeutlichen mit der Gegenüberstellung von Hintergrund und Schlussfolgerungen der CANTOS-Studie:
"Background - Experimental and clinical data suggest that reducing inflammation without affecting lipid levels may reduce the risk of cardiovascular disease. Yet, the inflammatory hypothesis of atherothrombosis has remained unproved..."
versus
"...Conclusions - Antiinflammatory therapy targeting the interleukin-1ß innate immunity pathway with canakinumab at a dose of 150 mg every 3 months led to a significantly lower rate of recurrent cardiovascular events than placebo, independent of lipid-level lowering. (Funded by Novartis; CANTOS ClinicalTrials.gov number, NCT01327846.)"

1. geht daraus hervor, dass es sich um eine Pharmaindustrie-geleitete Studie handelt.
2. ist nur von antiinflammatorischen Therapie-Erfolgen die Rede und nicht von einer erfolgreichen Primärprävention generalisierter Arteriosklerose.
3. der über eine mediane Studienlaufzeit von 3,7 Jahren alle drei Monate s.c. applizierte Wirkstoff Canakinumab (Ilaris®) ist ein gegen Interleukin-1ß gerichteter monoklonaler Antikörper.
4. Langzeit-Effekte, Risiken, Nebenwirkungen der gegen Interleukin-1ß gerichteten monoklonalen Antikörper konnten nicht untersucht und erfasst werden: Eine erhöhte Infektanfälligkeit gegenüber Placebo war zu erwarten.

Geradezu perfide ist das Studiendesign: Um die Cholesterin/LDL-Hypothese oder die Endothel-Schädigung und Plaque-Bildung bzw. die Wirksamkeit von Statinen, Ezetemibe, PCSK-9-Hemmung, Lipid-Apherese u.a. zu entkräften, wurden die Studienteilnehmer nach dem HORNBACH-Prinzip - "Was nicht passt wird passend gemacht" - hochselektioniert ausgewählt ["10.061 patients with previous myocardial infarction and a high-sensitivity C-reactive protein level of 2 mg or more per liter. The trial compared three doses of canakinumab (50 mg, 150 mg, and 300 mg, administered subcutaneously every 3 months) with placebo. The primary efficacy end point was nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or cardiovascular death."]. Damit wurden ausschließlich Patienten in die Studie eingeschleust, die mit der von der Autorenschaft präjudizierten Entzündungshypothese übereinstimmten.

Es ging also gar nicht mehr darum, die Hypothese zu belegen, dass n e b e n dem Alter, der hormonellen Konstitution, LDL-Hypercholesterinämie, Rauchen, Bewegungsarmut, Fehl- und Überernährung, bzw. hoher Alkoholkonsum auch noch evtl. zusätzlich Entzündungsfaktoren eine Rolle spielen könnten.

Hier wurden 14% Ereignisse der primären Endpunkte wie kardiovaskulärer Tod, Infarkt, Schlaganfall unter Canakinumab gemessen, wohingegen im Vergleich zu Placebo mit 16% hantiert werden musste: Ein allenfalls marginaler Unterschied. Und alle Patienten hatten bereits vorher einen Myokardinfarkt erlitten.

Wenn man dann nur gezielt diejenigen mit sowieso schon vorhandenen Entzündungs-Parametern aufgreift, hat man damit systematisch eine angemessene Kontrollgruppe o h n e Entzündungszeichen nach Myokardinfarkt im Sinne einer sich selbst erfüllenden Prophezeiung ("self-fulfilling prophecy") ausgegrenzt. ["Patients were eligible for enrollment if they had a history of myocardial infarction and had a blood level of high-sensitivity C-reactive protein of 2 mg or more per liter despite the use of aggressive secondary prevention strategies"]

Das langt weder zu Aussagen über Primär-, Sekundär- und Tertiär-Prävention bzw. schon gar nicht zu Prophylaxe, Ätiologie und Pathogenese.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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[30.08.2017, 07:38:23]
Dr. Johannes Scholl 
Es gibt bessere Optionen, das CRP zu senken
Ich würde anstatt der "großen Keule" Canakinumab zur IL-1ß-Blockade, die das Risiko für Infekte und Sepsis erhöht, andere Wege zur Senkung inflammatorischer Prozesse vorschlagen, die allesamt über die Verbesserung der Insulinsensitivität wirken, kostengünstig sind und KEINE Sepsis begünstigen:

1) sportliche Aktivitäten: CRP -30%
2) mediterrane low-carb-Ernährung: CRP -30%
3) ein Glas Wein pro Tag: CRP -30%

Aber bei Lebensstilmaßnahmen steht am Ende halt kein Profit...

Dr. med. Johannes Scholl
Vorsitzender der Deutschen Akademie für Präventivmedizin zum Beitrag »

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