RNA - Vom Befehlsempfänger zum Hauptakteur

Das wichtigste Ziel in der biomedizinischen Forschung ist das "Targeting" geworden: Möglichst spezifisch sollen Behandlungsmethoden pathologisch kausale Strukturen im Körper so modifizieren, daß Krankheiten gelindert oder gar Patienten geheilt werden können. In dieser Richtung einen Riesenschritt hat die Entdeckung gebracht, daß doppelsträngige RNA-Moleküle die Aktivität von Genen spezifisch regulieren.

Experimentell bewiesen haben den als RNA-Interferenz bekannt gewordenen Steuerungsmechanismus 1998 Professor Craig Mello von der Massachusetts Medical School in Worcester und Professor Andrew Fire von der School of Medicine der Stanford University in Kalifornien. Für ihre bahnbrechenden Forschungsarbeiten erhalten sie den Paul-Ehrlich-Ludwig-Darmstaedter-Preis 2006. Er ist mit insgesamt 100 000 Euro dotiert und wird morgen in der Frankfurter Paulskirche vergeben.

Die Begründung der Paul-Ehrlich-Stiftung: "Die RNA-Interferenz ist eine vergleichsweise einfache und universelle Methode, um einzelne Gene abzuschalten, indem ihre Boten-RNA über einen komplexen Mechanismus mit Hilfe von doppelsträngigen, kleinen RNA-Molekülen gezielt abgebaut wird. Sie ist in den vergangenen Jahren zu einem unverzichtbaren Werkzeug der Grundlagenforschung geworden und hat bereits jetzt einen unschätzbaren Beitrag zum Verständnis molekularer und medizinisch relevanter Zusammenhänge geschaffen."

Bis in die 90er Jahre wurden RNA-Moleküle in erster Linie als Befehlsempfänger betrachtet, die strikt die Anweisung der DNA befolgen und nach deren Vorlage helfen, die genetische Information in den Bauplan der Eiweißmoleküle umzuwandeln. Im Mittelpunkt des Interesses stand die langkettige Boten-RNA. Bei der genetischen Manipulation von Pflanzen in den 90er Jahren stellte sich jedoch heraus, daß RNA-Stückchen Gene für die Blütenfärbung unterdrücken konnten.

Erst Fire und Mello belegten 1998 in Versuchen mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans, daß die Injektion von Doppelstrang-RNA-Molekülen, die jeweils spezifisch für verschiedene Gene waren, die Funktion dieser Gene unterdrückte, und zwar viel besser als genspezifische Einzelstrang-RNA (Nature 391, 1998, 806).

Deren Effekte waren bereits als Antisense-Mechanismus bekannt. Was die Wissenschaftler besonders erstaunte: "Es waren nur wenige doppelsträngige RNA-Moleküle pro Zelle notwendig, um die Effekte zu erzielen. Wir vermuten, daß die RNA-Moleküle einen katalytischen Effekt oder eine Verstärker-Wirkung haben", heißt es in der Publikation.

Mit dieser Vermutung lagen die Wissenschaftler richtig. Inzwischen ist bekannt, daß das RNA-induzierte Gen-Silencing (Stummschalten von Genen) ein bei Pflanzen, Tieren und Menschen vorkommender Mechanismus sowohl zur Genregulation, als auch zum Schutz vor Krankheitserregern ist, etwa vor RNA-Viren.

Und so werden die Gene zum Schweigen gebracht: Zunächst zerhäckselt das Enzym Dicer größere RNA-Moleküle in kleine 21 bis 25 Nukleotiden (micro-RNAs oder siRNAs). Anschließend werden die kurzen Doppelstränge entwunden. Sie lagern sich mit Proteinen zum "RNA-induced silencing complex" (RISC) zusammen: Der Komplex fängt Boten-RNA mit passender Bausteinfolge und spaltet sie.

Auch künstlich in menschliche Zellen eingeschleuste RNA-Moleküle können die Synthese bestimmter Proteine auf diese Weise spezifisch ausschalten. "Hierin liegt das große Potential der RNA-Interferenz für die medizinische Anwendung", meint Professor Bernhard Fleckenstein, Stiftungsratsmitglied aus Erlangen. "Man kann heute durch Synthese bestimmter RNA-Doppelstrang-Moleküle genau festlegen, welche Ziel-Boten-RNA zerstört werden soll."

Mit der Methode ist es bereits gelungen, in vitro die Vermehrung von HIV, des Hepatitis-C- und des Poliomyelitis-Virus zu unterdrücken. Auch neuartige Strategien gegen Krebs basieren auf der Methode. Und bei Labortieren konnten Forscher den Lipidspiegel deutlich senken, indem sie nach demselben Prinzip das Gen für Apolipoprotein B ausschalteten.

Außerdem wird auf Basis der Methode eine Therapie gegen die Progerie (vorzeitiges Altern) entwickelt. Und bereits begonnen haben klinische Studien zur Lokaltherapie bei altersabhängigen Makula-Degeneration.

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