Ärzte Zeitung online, 23.12.2014

Lupus erythematodes

Zellstress kann zu Autoimmunität führen

Das komplexe Zusammenspiel von Genen und Umwelt beeinflusst das individuelle Erkrankungsrisiko eines Menschen.

DRESDEN. Chronische DNA-Schäden können über die Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu Entzündung und Autoimmunität führen, wie eine neue Studie belegt (The Journal of Clinical Investigation 2014, online 15. Dezember).

Es wird vermutet, dass DNA-Fragmente aus DNA-Reparaturvorgängen Sensoren des angeborenen Immunsystems aktivieren, deren eigentliche Aufgabe es ist, virale DNA zu erkennen und eine antivirale Immunantwort einzuleiten.

Die inadäquate Aktivierung solcher Sensoren führt zur unkontrollierten Produktion von Typ 1-Interferon durch die Zelle, was eine überschießende Immunreaktion zur Folge hat, wie in einer Mitteilung der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus Dresden erläutert wird.

 Auf diese Weise wird eine Immunreaktion ausgelöst, die sich gegen körpereigene Moleküle richtet. Ursache der chronischen DNA-Schäden sind Defekte in der RNase H2, einem Enzym, das an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt ist.

Mutationenin drei Untereinheiten

Mutationen in drei Untereinheiten der RNase H2 verursachen das Aicardi-Goutières Syndrom, eine seltene Autoimmunerkrankung des Kindesalters, die klinisch Ähnlichkeiten mit dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) aufweist.

Gemeinsames Kennzeichen dieser Krankheitsbilder ist die chronische, in Schüben verlaufende Entzündung.

Nun hat sich herausgestellt, dass seltene Genvarianten in den RNase H2-Genen das Risiko für einem systemischen Lupus erythematodes erhöhen.

Die assoziierten genetischen Veränderungen weisen auf neue zellintrinsische Mechanismen der Aktivierung des angeborenen Immunsystems hin.

Ähnlich wie Patienten mit Aicardi-Goutières Syndrom weisen Zellen von SLE-Patienten mit RNase H2-Mutationen DNA-Schäden auf, die mit einer chronischen DNA-Schadensantwort sowie einer Aktivierung von Typ 1-Interferon einhergehen.

Die durch den Reparaturdefekt veränderte DNA bedingt zudem eine erhöhte Sensitivität der Patientenzellen gegenüber UV-Strahlung, die als wesentlicher Triggerfaktor einer Lupuserkrankung bekannt ist.

Damit wurde ein neuer Mechanismus für die Entstehung von Autoimmunität identifiziert sowie das komplexe Zusammenspiel von Genen und Umwelt in Bezug auf das individuelle Erkrankungsrisiko beleuchtet.

Die Erkenntnisse können zukünftig dazu beitragen, neue zielgerichtete Therapieansätze zu entwickeln, die die chronische Aktivierung des angeborenen Immunsystems unterbinden. (eb)

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